De huidige COVID-19-pandemie heeft veel problemen veroorzaakt die hackers graag aanvallen. Van 3D-geprinte gelaatsschermen en zelfgemaakte medische maskers tot het vervangen van een volledig mechanisch beademingsapparaat: de stroom aan ideeën was inspirerend en hartverwarmend. Tegelijkertijd waren er pogingen om op een ander gebied vooruitgang te boeken: in onderzoek gericht op de bestrijding van het virus zelf.
Blijkbaar ligt het grootste potentieel om de huidige pandemie te stoppen en alle daaropvolgende pandemieën te overtreffen, in een aanpak die probeert tot de wortel van het probleem door te dringen. Deze “ken je vijand”-benadering wordt gevolgd door het Folding@Home computerproject. Miljoenen mensen hebben zich bij het project aangesloten en doneren een deel van de verwerkingskracht van hun processors en GPU's, waardoor de grootste [gedistribueerde] supercomputer in de geschiedenis ontstaat.
Maar waar worden al deze exaflops precies voor gebruikt? Waarom is het nodig om zoveel rekenkracht in te zetten? ? Wat voor soort biochemie is hier aan het werk, waarom moeten eiwitten überhaupt vouwen? Hier is een kort overzicht van het vouwen van eiwitten: wat het is, hoe het gebeurt en waarom het belangrijk is.
Allereerst het allerbelangrijkste: waarom zijn eiwitten nodig?
Eiwitten zijn vitale structuren. Ze leveren niet alleen bouwmateriaal voor cellen, maar dienen ook als enzymkatalysatoren voor vrijwel alle biochemische reacties. Eekhoorns, zij het of , zijn lange ketens , gelegen in een bepaalde volgorde. De functies van eiwitten worden bepaald door welke aminozuren zich op bepaalde plekken op het eiwit bevinden. Als een eiwit bijvoorbeeld moet binden aan een positief geladen molecuul, moet de bindingsplaats gevuld zijn met negatief geladen aminozuren.
Om te begrijpen hoe eiwitten de structuur verwerven die hun functie bepaalt, moeten we de basisbeginselen van de moleculaire biologie en de informatiestroom in de cel bespreken.
Productie, of eiwitten begint met het proces . Tijdens de transcriptie wordt de dubbele DNA-helix, die de genetische informatie van de cel bevat, gedeeltelijk afgewikkeld, waardoor de stikstofbasen van het DNA beschikbaar komen voor een enzym genaamd . De taak van RNA-polymerase is het maken van een RNA-kopie, of transcriptie, van een gen. Deze kopie van een gen genaamd (mRNA), is een enkel molecuul dat ideaal is voor het controleren van intracellulaire eiwitfabrieken, die zich bezighouden met productie, of eiwitten.
Ribosomen gedragen zich als assemblagemachines: ze nemen de mRNA-sjabloon en matchen deze met andere kleine stukjes RNA. (tRNA). Elk tRNA heeft twee actieve regio's - een sectie van drie basen genoemd , dat moet matchen met de overeenkomstige codons van het mRNA, en een plaats voor binding van een aminozuur dat specifiek hiervoor is . Tijdens de translatie proberen tRNA-moleculen in het ribosoom willekeurig aan het mRNA te binden met behulp van anticodons. Als dit lukt, koppelt het tRNA-molecuul zijn aminozuur aan het vorige en vormt zo de volgende schakel in de keten van aminozuren gecodeerd door mRNA.
Deze reeks aminozuren is het eerste niveau van de structurele hiërarchie van eiwitten, vandaar de naam . De gehele driedimensionale structuur van een eiwit en zijn functies zijn rechtstreeks afgeleid van de primaire structuur en zijn afhankelijk van de verschillende eigenschappen van elk van de aminozuren en hun interacties met elkaar. Zonder deze chemische eigenschappen en aminozuurinteracties zou het zouden lineaire reeksen blijven zonder een driedimensionale structuur. Dit is te zien elke keer dat u voedsel kookt - bij dit proces is er sprake van warmte driedimensionale structuur van eiwitten.
Langeafstandsbindingen van eiwitdelen
Het volgende niveau van driedimensionale structuur, dat verder ging dan het primaire, kreeg een slimme naam . Het omvat waterstofbruggen tussen aminozuren met een relatief nauwe werking. De essentie van deze stabiliserende interacties komt neer op twee dingen: и . De alfa-helix vormt het strak opgerolde gebied van het polypeptide, terwijl het bètavel het gladde, brede gebied vormt. Beide formaties hebben zowel structurele als functionele eigenschappen, afhankelijk van de kenmerken van hun samenstellende aminozuren. Als de alfa-helix bijvoorbeeld voornamelijk uit hydrofiele aminozuren bestaat, zoals of , dan zal het hoogstwaarschijnlijk deelnemen aan waterige reacties.
Alfahelices en bètavellen in eiwitten. Tijdens de eiwitexpressie vormen zich waterstofbruggen.
Deze twee structuren en hun combinaties vormen het volgende niveau van de eiwitstructuur: . In tegenstelling tot eenvoudige fragmenten van de secundaire structuur, wordt de tertiaire structuur voornamelijk beïnvloed door hydrofobiciteit. De centra van de meeste eiwitten bevatten zeer hydrofobe aminozuren, zoals of , en water wordt daar uitgesloten vanwege de "vettige" aard van de radicalen. Deze structuren verschijnen vaak in transmembraaneiwitten ingebed in het lipidedubbellaagmembraan dat de cellen omringt. De hydrofobe gebieden van de eiwitten blijven thermodynamisch stabiel in het vettige deel van het membraan, terwijl de hydrofiele gebieden van het eiwit aan beide zijden worden blootgesteld aan de waterige omgeving.
Ook wordt de stabiliteit van tertiaire structuren verzekerd door langeafstandsbindingen tussen aminozuren. Een klassiek voorbeeld van dergelijke verbindingen is , vaak voorkomend tussen twee cysteïneradicalen. Als je in een kapsalon zoiets als rotte eieren rook tijdens een permanentprocedure op het haar van een klant, dan was dit een gedeeltelijke denaturatie van de tertiaire structuur van de keratine in het haar, die optreedt door de vermindering van disulfidebindingen met het haar. hulp van zwavelhoudende mengsels.
De tertiaire structuur wordt gestabiliseerd door interacties over lange afstanden, zoals hydrofobiciteit of disulfidebindingen
Er kunnen disulfidebindingen tussen voorkomen radicalen in dezelfde polypeptideketen, of tussen cysteïnen uit verschillende volledige ketens. Er ontstaan interacties tussen verschillende ketens niveau van de eiwitstructuur. Een uitstekend voorbeeld van quaternaire structuur is het zit in je bloed. Elk hemoglobinemolecuul bestaat uit vier identieke globines, eiwitdelen, die elk op een specifieke positie binnen het polypeptide worden gehouden door disulfidebruggen, en ook geassocieerd zijn met een heemmolecuul dat ijzer bevat. Alle vier de globines zijn verbonden door intermoleculaire disulfidebruggen, en het hele molecuul bindt zich aan verschillende luchtmoleculen tegelijk, maximaal vier, en kan deze indien nodig vrijgeven.
Het modelleren van structuren op zoek naar een geneesmiddel voor ziekten
Polypeptideketens beginnen zich tijdens de translatie in hun uiteindelijke vorm te vouwen, terwijl de groeiende keten het ribosoom verlaat, net zoals een stuk geheugenlegeringsdraad bij verhitting complexe vormen kan aannemen. Maar zoals altijd in de biologie zijn de zaken niet zo eenvoudig.
In veel cellen ondergaan getranscribeerde genen een uitgebreide bewerking voordat ze worden vertaald, waardoor de basisstructuur van het eiwit aanzienlijk verandert in vergelijking met de pure basensequentie van het gen. In dit geval roepen translationele mechanismen vaak de hulp in van moleculaire chaperonnes, eiwitten die zich tijdelijk binden aan de opkomende polypeptideketen en voorkomen dat deze een tussenvorm aanneemt, van waaruit ze dan niet naar de laatste kunnen overgaan.
Dit alles wil zeggen dat het voorspellen van de uiteindelijke vorm van een eiwit geen triviale taak is. Decennia lang was de enige manier om de structuur van eiwitten te bestuderen het gebruik van fysieke methoden zoals röntgenkristallografie. Pas eind jaren zestig begonnen biofysische scheikundigen computationele modellen voor de vouwing van eiwitten te bouwen, waarbij ze zich voornamelijk concentreerden op het modelleren van secundaire structuren. Deze methoden en hun nakomelingen vereisen enorme hoeveelheden invoergegevens naast de primaire structuur – bijvoorbeeld tabellen met aminozuurbindingshoeken, lijsten met hydrofobiciteit, geladen toestanden en zelfs behoud van structuur en functie over evolutionaire tijdschalen – allemaal om raad eens wat er zal gebeuren, het lijkt op het uiteindelijke eiwit.
De huidige computationele methoden voor het voorspellen van secundaire structuren, zoals die op het Folding@Home-netwerk, werken met een nauwkeurigheid van ongeveer 80%, wat behoorlijk goed is gezien de complexiteit van het probleem. Gegevens gegenereerd door voorspellende modellen over eiwitten zoals het SARS-CoV-2-spike-eiwit zullen worden vergeleken met gegevens uit fysieke studies van het virus. Als gevolg hiervan zal het mogelijk zijn om de exacte structuur van het eiwit te achterhalen en misschien te begrijpen hoe het virus zich aan receptoren hecht. een persoon die zich in de luchtwegen bevindt die naar het lichaam leidt. Als we deze structuur kunnen achterhalen, kunnen we mogelijk medicijnen vinden die de binding blokkeren en infectie voorkomen.
Onderzoek naar eiwitvouwing vormt de kern van ons begrip van zoveel ziekten en infecties dat zelfs als we het Folding@Home-netwerk gebruiken om erachter te komen hoe we COVID-19 kunnen verslaan, dat we de laatste tijd in groei hebben zien exploderen, het netwerk heeft gewonnen. Blijf niet lang stil. Het is een onderzoeksinstrument dat zeer geschikt is voor het bestuderen van de eiwitpatronen die ten grondslag liggen aan tientallen eiwitmisvouwziekten, zoals de ziekte van Alzheimer of de variant van de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, die vaak ten onrechte de gekkekoeienziekte wordt genoemd. En als er onvermijdelijk een nieuw virus opduikt, zullen we klaar zijn om het opnieuw te bestrijden.
Bron: www.habr.com