Bijna iedereen heeft wel eens nieuws gehoord of gelezen over het zich verspreidende coronavirus. Zoals bij elke andere ziekte is een vroege diagnose belangrijk in de strijd tegen een nieuw virus. Niet alle geïnfecteerde mensen vertonen echter dezelfde symptomen, en zelfs luchthavenscanners die zijn ontworpen om tekenen van infectie te detecteren, identificeren de patiënt niet altijd met succes tussen een menigte passagiers. De vraag rijst: waarom manifesteert hetzelfde virus zich bij verschillende mensen anders? Het eerste antwoord is uiteraard immuniteit. Dit is echter niet de enige belangrijke parameter die de variabiliteit van de symptomen en de ernst van de ziekte beïnvloedt. Wetenschappers van de Universiteit van Californië en Arizona (VS) hebben ontdekt dat de sterkte van de weerstand tegen virussen niet alleen afhangt van welke subtypes van griep iemand gedurende zijn leven heeft gehad, maar ook van de volgorde ervan. Wat hebben wetenschappers precies ontdekt, welke methoden zijn in het onderzoek gebruikt en hoe kan dit werk helpen in de strijd tegen epidemieën? Antwoorden op deze vragen vinden we in het rapport van de onderzoeksgroep. Gaan.
Onderzoeksbasis
Zoals we weten, manifesteert griep zich bij verschillende mensen anders. Naast de menselijke factor (immuunsysteem, het nemen van antivirale middelen, preventieve maatregelen, enz.) is een belangrijk aspect het virus zelf, of beter gezegd het subtype ervan, dat een bepaalde patiënt infecteert. Elk subtype heeft zijn eigen kenmerken, waaronder de mate waarin verschillende demografische groepen worden getroffen. Wetenschappers merken op dat de H1N1 (“varkensgriep”) en H3N2 (Hong Kong griep) virussen, die momenteel de meest voorkomende zijn geworden, mensen van verschillende leeftijden op verschillende manieren beïnvloeden: H3N2 veroorzaakt de ernstigste gevallen van de ziekte bij ouderen, en wordt ook toegeschreven aan de meerderheid van de sterfgevallen; H1N1 is minder dodelijk, maar treft vooral mensen van middelbare leeftijd en jongeren.
Dergelijke verschillen kunnen te wijten zijn aan zowel het verschil in de evolutiesnelheid van de virussen zelf als aan het verschil in immuun-inprenting* bij kinderen.
Immuunafdruk* - een soort langetermijngeheugen van het immuunsysteem, gevormd op basis van ervaren virale aanvallen op het lichaam en de reacties daarop.
In deze studie analyseerden de onderzoekers epidemiologische gegevens om te bepalen of de inprenting in de kindertijd de epidemiologie van seizoensgriep beïnvloedt en, zo ja, of deze in de eerste plaats werkt via homosubtypisch* immuungeheugen of via breder heterosubtypisch* geheugen.
Homosubtypische immuniteit* — infectie met seizoensinfluenza A-virussen bevordert de ontwikkeling van de immuunafweer tegen een specifiek subtype van het virus.
Heterosubtypische immuniteit* — infectie met seizoensinfluenza A-virussen bevordert de ontwikkeling van het immuunsysteem tegen substammen die geen verband houden met dit virus.
Met andere woorden: de immuniteit van een kind en alles wat hij meemaakt, drukt zijn stempel op het immuunsysteem voor het leven. Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat volwassenen een sterkere immuniteit hebben tegen de soorten virussen waarmee ze als kind zijn besmet. Recentelijk is ook aangetoond dat imprinting bescherming biedt tegen nieuwe subtypes van het vogelgriepvirus van dezelfde fylogenetische hemagglutininegroep (hemagglutinine, HA), zoals bij de eerste infectie in de kindertijd.
Tot voor kort werd beperkte kruisbeschermende immuniteit die specifiek was voor varianten van één HA-subtype beschouwd als de belangrijkste vorm van bescherming tegen seizoensgriep. Er is echter nieuw bewijs dat erop wijst dat de vorming van immuniteit ook kan worden beïnvloed door het geheugen van andere griepantigenen (bijvoorbeeld neuraminidase, NA). Sinds 1918 zijn er bij mensen drie subtypes van AN geïdentificeerd: H1, H2 en H3. Bovendien behoren H1 en H2 tot fylogenetische groep 1 en H3 tot groep 2.
Gegeven het feit dat imprinting hoogstwaarschijnlijk meerdere veranderingen in het immuungeheugen veroorzaakt, kan worden aangenomen dat deze veranderingen een bepaalde hiërarchie kennen.
Wetenschappers merken op dat er sinds 1977 twee subtypes van influenza A – H1N1 en H3N2 – seizoensgebonden onder de bevolking circuleren. Tegelijkertijd waren de verschillen in de demografische gegevens van infecties en in symptomen vrij duidelijk, maar slecht bestudeerd. Deze verschillen kunnen specifiek te wijten zijn aan de inprenting in de kindertijd: oudere mensen werden vrijwel zeker als kind blootgesteld aan H1N1 (van 1918 tot 1975 was dit het enige subtype dat bij mensen circuleerde). Bijgevolg zijn deze mensen nu beter beschermd tegen moderne seizoensvarianten van het virus van dit subtype. Ook onder jonge volwassenen is de kans op inprenting in de kindertijd het meest waarschijnlijk voor het recentere H3N2 (afbeelding #1), wat consistent is met het relatief lage aantal klinisch gerapporteerde gevallen van H3N2 in deze demografische groep.
Afbeelding nr. 1: variantmodellen van de afhankelijkheid van immuniteit van inprenting in de kindertijd en de factor van virale evolutie.
Aan de andere kant kunnen deze verschillen verband houden met de evolutie van de virussubtypen zelf. H3N2 demonstreert dus sneller afdrijven* zijn antigene fenotype dan H1N1.
Antigeendrift* — veranderingen in de immuunvormende oppervlaktefactoren van virussen.
Om deze reden is H3N2 mogelijk beter in staat om reeds bestaande immuniteit te omzeilen bij immunologisch ervaren volwassenen, terwijl H1N1 relatief beperkt kan zijn in zijn effecten uitsluitend op immunologisch naïeve kinderen.
Om alle plausibele hypothesen te testen, analyseerden de wetenschappers epidemiologische gegevens door waarschijnlijkheidsfuncties te creëren voor elke variant van de statistische modellen, die werden vergeleken met behulp van het Akaike Information Criterion (AIC).
Er werd ook een aanvullende analyse uitgevoerd op basis van de hypothese waarin de verschillen niet te wijten zijn aan inprenting in de evolutie van virussen.
Voorbereiden op de studie
Bij het modelleren van de hypothesen werd gebruik gemaakt van gegevens van het Arizona Department of Health Services (ADHS) van 9510 seizoensgebonden H1N1- en H3N2-gevallen over de hele staat. Ongeveer 76% van de gemelde gevallen werd geregistreerd in ziekenhuizen en laboratoria, de overige gevallen waren niet gespecificeerd in laboratoria. Het is ook bekend dat ongeveer de helft van de in het laboratorium gediagnosticeerde gevallen ernstig genoeg was om tot ziekenhuisopname te leiden.
De gegevens die in het onderzoek zijn gebruikt, bestrijken een periode van 22 jaar, vanaf het griepseizoen 1993-1994 tot en met het seizoen 2014-2015. Het is vermeldenswaard dat de steekproefomvang na de pandemie van 2009 sterk is toegenomen, zodat deze periode buiten de steekproef is gehouden (Tabel 1).
Tabel nr. 1: epidemiologische gegevens van 1993 tot 2015 met betrekking tot geregistreerde gevallen van de H1N1- en H3N2-virussen.
Het is ook belangrijk om te bedenken dat commerciële laboratoria in de Verenigde Staten sinds 2004 verplicht zijn om alle gegevens over virale infecties van patiënten door te geven aan de overheidsinstanties op het gebied van de gezondheidszorg. Het merendeel van de geanalyseerde gevallen (9150/9451) deed zich echter voor in het seizoen 2004-2005, nadat de regel van kracht werd.
Van alle 9510 gevallen werden er 58 uitgesloten omdat het mensen betrof met een geboortejaar vóór 1918 (hun inprentingsstatus kan niet duidelijk worden vastgesteld), en nog eens 1 geval omdat het geboortejaar onjuist was opgegeven. Er zijn dus 9541 gevallen opgenomen in het analysemodel.
In de eerste fase van de modellering werden de kansen op inprenting met de H1N1-, H2N2- of H3N2-virussen, specifiek voor het geboortejaar, bepaald. Deze kansen weerspiegelen het patroon van blootstelling aan influenza A bij kinderen en de prevalentie ervan per jaar.
De meeste mensen geboren tussen de pandemieën van 1918 en 1957 werden voor het eerst besmet met het H1N1-subtype. Mensen geboren tussen de pandemieën van 1957 en 1968 waren bijna allemaal besmet met het H2N2-subtype (1А). En sinds 1968 was het dominante subtype van het virus H3N2, dat de oorzaak werd van de infectie van de meerderheid van de mensen uit de jonge demografische groep.
Ondanks de prevalentie van H3N2 circuleert H1N1 sinds 1977 nog steeds seizoensgebonden onder de bevolking, waardoor een inprenting ontstaat bij een deel van de mensen die sinds het midden van de jaren zeventig zijn geboren.1А).
Als inprenting op het niveau van het AN-subtype de waarschijnlijkheid van infectie tijdens seizoensgriep bepaalt, dan zou blootstelling aan de H1- of H3-AN-subtypes in de vroege kinderjaren levenslange immuniteit moeten bieden tegen recentere varianten van hetzelfde AN-subtype. Als imprinting immuniteit in grotere mate werkt tegen bepaalde typen NA (neuraminidase), dan zal levenslange bescherming kenmerkend zijn voor N1 of N2 (1V).
Als imprinting gebaseerd is op een breder NA, d.w.z. bescherming tegen een breder scala aan subtypen plaatsvindt, moeten individuen die zijn ingeprent uit H1 en H2 worden beschermd tegen moderne seizoensgebonden H1N1. Tegelijkertijd zullen mensen met een stempel op H3 alleen worden beschermd tegen het moderne seizoensgebonden H3N2 (1V).
Wetenschappers merken op dat de collineariteit (grof gezegd parallellisme) van de voorspellingen van verschillende imprinting-modellen (1D-1I) was onvermijdelijk gezien de beperkte diversiteit aan influenza-antigene subtypen die de afgelopen eeuw onder de bevolking circuleerden.
De belangrijkste rol bij het maken van onderscheid tussen imprinting op het niveau van het HA-subtype, NA-subtype of HA-groep wordt gespeeld door mensen van middelbare leeftijd die voor het eerst met H2N2 zijn geïnfecteerd.1V).
Elk van de geteste modellen maakte gebruik van een lineaire combinatie van leeftijdsgerelateerde infecties (1S), en infectie geassocieerd met geboortejaar (1D-1F), om de verdeling van H1N1- of H3N2-gevallen te verkrijgen (1G - 1I).
Er werden in totaal vier modellen gemaakt: de eenvoudigste bevatte alleen de leeftijdsfactor, en complexere modellen voegden imprintfactoren toe op het niveau van het HA-subtype, op het niveau van het NA-subtype of op het niveau van de HA-groep.
De leeftijdsfactorcurve heeft de vorm van een stapfunctie waarbij het relatieve risico op infectie in de leeftijdsgroep 1–0 op 4 werd gezet. Naast de primaire leeftijdsgroep waren er ook de volgende: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
In modellen waarin imprinting-effecten waren meegenomen, werd aangenomen dat het aandeel individuen in elk geboortejaar met beschermende imprinting uit de kindertijd evenredig was aan de vermindering van het risico op infectie.
Bij de modellering werd ook rekening gehouden met de factor virale evolutie. Om dit te doen, gebruikten we gegevens die de jaarlijkse antigene vooruitgang beschreven, die werd gedefinieerd als de gemiddelde antigene afstand tussen stammen van een bepaalde virale lijn (H1N1 vóór 2009, H1N1 na 2009 en H3N2). "Antigene afstand" tussen twee influenzastammen wordt gebruikt als indicator voor gelijkenis in antigeen fenotype en mogelijke immuunkruisbescherming.
Om de impact van antigene evolutie op de epidemische leeftijdsverdeling te beoordelen, werden veranderingen in het aantal gevallen bij kinderen getest tijdens seizoenen waarin sterke antigene veranderingen optraden.
Als de mate van antigene drift een kritische factor is in het leeftijdsgebonden risico op infectie, dan zou het percentage gevallen dat bij kinderen wordt waargenomen negatief geassocieerd moeten zijn met de jaarlijkse antigene vooruitgang. Met andere woorden: stammen die geen significante antigene veranderingen ten opzichte van het voorgaande seizoen hebben ondergaan, zouden niet kunnen ontsnappen aan de reeds bestaande immuniteit bij volwassenen met immunologische ervaring. Dergelijke stammen zullen actiever zijn onder populaties zonder immunologische ervaring, dat wil zeggen onder kinderen.
Onderzoeksresultaten
Analyse van gegevens per jaar toonde aan dat seizoensgebonden H3N2 de belangrijkste oorzaak van infectie onder oudere bevolkingsgroepen was, terwijl H1N1 mensen van middelbare leeftijd en jongeren trof (afbeelding #2).
Afbeelding nr. 2: Verdeling van de H1N1- en H3N2-griep naar leeftijd in verschillende tijdsperioden.
Dit patroon was zowel aanwezig in de gegevens vóór de pandemie van 2009 als daarna.
Uit de gegevens bleek dat imprinting op het NA-subtypeniveau de overhand heeft boven imprinting op het HA-subtypeniveau (ΔAIC = 34.54). Tegelijkertijd was er vrijwel volledige afwezigheid van imprinting op het niveau van de HA-groep (ΔAIC = 249.06), evenals een volledige afwezigheid van imprinting (ΔAIC = 385.42).
Afbeelding #3: Beoordeling van de aansluiting van de modellen op de onderzoeksgegevens.
Visuele beoordeling van de pasvorm van het model (3C и 3D) bevestigden dat modellen met inprentingseffecten op smalle niveaus van NA- of HA-subtypen het beste pasten bij de gegevens die in het onderzoek werden gebruikt. Het feit dat het model waarin imprinting afwezig is niet door gegevens kan worden ondersteund, suggereert dat imprinting een cruciaal belangrijk aspect is van de ontwikkeling van immuniteit bij de volwassen bevolking in relatie tot seizoensgriepsubtypes. Imprinting werkt echter in een zeer beperkte specialisatie, dat wil zeggen dat het uitsluitend op een specifiek subtype inwerkt, en niet op het hele spectrum van griepsubtypen.
Tabel nr. 2: beoordeling van de aansluiting van de modellen op de onderzoeksgegevens.
Na controle voor de demografische leeftijdsverdeling was het geschatte leeftijdsgerelateerde risico het hoogst bij kinderen en oudere volwassenen, consistent met de accumulatie van het immuungeheugen in de kindertijd en een verzwakte immuunfunctie bij oudere volwassenen (bij 3А een geschatte curve van het beste model wordt getoond). De schattingen van de imprintparameters waren minder dan één, wat wijst op een lichte vermindering van het relatieve risico (Tabel 2). In het beste model was de geschatte relatieve risicoreductie als gevolg van imprinting in de kindertijd groter voor H1N1 (0.34, 95% BI 0.29–0.42) dan voor H3N2 (0.71, 95% BI 0.62–0.82).
Om de invloed van de virale evolutie op de leeftijdsverdeling van het infectierisico te testen, zochten de onderzoekers naar een afname van het aantal infecties onder kinderen tijdens perioden die verband hielden met antigene veranderingen, toen stammen met een hoge antigene drift effectiever waren in het infecteren van immunologisch ervaren volwassenen.
Gegevensanalyse toonde een klein negatief maar niet-significant verband aan tussen de jaarlijkse toename van de antigene activiteit en het aandeel H3N2-gevallen waargenomen bij kinderen (4А).
Afbeelding nr. 4: de invloed van virale evolutie op de leeftijdsgebonden risicofactor voor infectie.
Er werd echter geen duidelijk verband gevonden tussen antigene veranderingen en het percentage gevallen waargenomen bij kinderen ouder dan 10 jaar en bij volwassenen. Als virale evolutie een belangrijke rol zou spelen in deze verspreiding, zou het resultaat een duidelijker bewijs zijn van evolutionaire invloed onder volwassenen, niet alleen als volwassenen worden vergeleken met kinderen onder de 10 jaar.
Bovendien, als de mate van virale evolutionaire verandering dominant is voor subtype-specifieke verschillen in epidemische leeftijdsverdelingen, dan zouden, wanneer de H1N1- en H3N2-subtypen vergelijkbare percentages van jaarlijkse antigeenverspreiding vertonen, hun leeftijdsverdelingen van infecties meer op elkaar moeten lijken.
Voor een meer gedetailleerde kennismaking met de nuances van de studie raad ik aan om naar te kijken .
epiloog
In dit werk analyseerden wetenschappers epidemiologische gegevens over gevallen van infectie met H1N1, H3N2 en H2N2. Gegevensanalyse toonde een duidelijk verband aan tussen inprenting in de kindertijd en het risico op infectie op volwassen leeftijd. Met andere woorden: als een kind in de jaren vijftig besmet raakte toen H50N1 circuleerde en H1N3 niet aanwezig was, dan zal op volwassen leeftijd de kans om besmet te raken met H2N3 veel groter zijn dan de kans om H2N1 op te lopen.
De belangrijkste conclusie van dit onderzoek is dat het niet alleen belangrijk is waar iemand in zijn kindertijd last van heeft gehad, maar ook in welke volgorde. Het immuunsysteem, dat zich gedurende het hele leven ontwikkelt, 'legt' actief gegevens vast van de eerste virale infecties, wat bijdraagt aan een effectievere bestrijding ervan op volwassen leeftijd.
Wetenschappers hopen dat hun werk het mogelijk zal maken beter te voorspellen welke leeftijdsgroepen gevoeliger zijn voor de gevolgen van welke subtypes van griep. Deze kennis kan de verspreiding van epidemieën helpen voorkomen, vooral als een beperkt aantal vaccins onder de bevolking moet worden gedistribueerd.
Dit onderzoek is niet gericht op het vinden van supergeneesmiddelen voor welk type griep dan ook, hoewel dat geweldig zou zijn. Het is gericht op wat op dit moment veel reëler en belangrijker is: het voorkomen van de verspreiding van infecties. Als we het virus niet onmiddellijk kunnen uitroeien, moeten we over alle mogelijke middelen beschikken om het in te dammen. Een van de trouwste bondgenoten van elke epidemie is de onzorgvuldige houding ten opzichte ervan, zowel van de kant van de staat in het algemeen als van elke persoon in het bijzonder. Paniek is natuurlijk niet nodig, omdat het de zaken alleen maar erger kan maken, maar voorzorgsmaatregelen kunnen nooit kwaad.
Bedankt voor het lezen, blijf nieuwsgierig, zorg goed voor jezelf en je dierbaren en een fijn weekend jongens! 🙂
Sommige advertenties 🙂
Bedankt dat je bij ons bent gebleven. Vind je onze artikelen leuk? Wil je meer interessante inhoud zien? Steun ons door een bestelling te plaatsen of door vrienden aan te bevelen, , een unieke analoog van servers op instapniveau, die door ons voor u is uitgevonden: (beschikbaar met RAID1 en RAID10, tot 24 cores en tot 40GB DDR4).
Dell R730xd 2x goedkoper in Equinix Tier IV datacenter in Amsterdam? Alleen hier in Nederland! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - vanaf $99! Lees over
Bron: www.habr.com