Nesten alle av oss har hørt eller lest nyheter om spredningen av koronaviruset. Som med alle andre sykdommer er tidlig diagnose viktig i kampen mot et nytt virus. Imidlertid viser ikke alle infiserte mennesker det samme sett med symptomer, og til og med flyplassskannere designet for å oppdage tegn på infeksjon identifiserer ikke alltid pasienten blant en mengde passasjerer. Spørsmålet oppstår: hvorfor manifesterer det samme viruset seg forskjellig hos forskjellige mennesker? Naturligvis er det første svaret immunitet. Dette er imidlertid ikke den eneste viktige parameteren som påvirker variasjonen av symptomer og alvorlighetsgraden av sykdommen. Forskere fra University of California og Arizona (USA) har funnet ut at styrken til resistens mot virus ikke bare avhenger av hvilke undertyper av influensa en person har hatt gjennom hele livet, men også av sekvensen deres. Hva fant forskerne ut, hvilke metoder ble brukt i studien, og hvordan kan dette arbeidet hjelpe i kampen mot epidemier? Vi finner svar på disse spørsmålene i rapporten fra forskergruppen. Gå.
Grunnlaget for studien
Som vi vet, manifesterer influensa seg forskjellig hos forskjellige mennesker. I tillegg til den menneskelige faktoren (immunsystemet, å ta antivirale medisiner, forebyggende tiltak, etc.), er et viktig aspekt selve viruset, eller snarere dets undertype, som infiserer en bestemt pasient. Hver undertype har sine egne egenskaper, inkludert i hvilken grad ulike demografiske grupper er berørt. Forskere bemerker at H1N1 ("svineinfluensa") og H3N2 (Hong Kong influensa), som har blitt de vanligste for øyeblikket, påvirker mennesker i forskjellige aldre forskjellig: H3N2 forårsaker de alvorligste tilfellene av sykdommen hos eldre, og tilskrives også flertallet av dødsfallene; H1N1 er mindre dødelig, men rammer oftest middelaldrende mennesker og unge.
Slike forskjeller kan skyldes både forskjellen i utviklingshastigheten til selve virusene og forskjellen i immunavtrykk* hos barn.
Immunavtrykk* - et slags langtidsminne om immunsystemet, dannet på grunnlag av erfarne virale angrep på kroppen og dens reaksjoner på dem.
I denne studien analyserte forskerne epidemiologiske data for å finne ut om barndomsavtrykk påvirker epidemiologien til sesonginfluensa, og i så fall om den først og fremst virker gjennom homosubtypisk* immunminne eller gjennom bredere heterosubtypisk* hukommelse.
Homosubtypisk immunitet* — infeksjon med sesonginfluensa A-virus fremmer utviklingen av immunforsvar mot en spesifikk undertype av viruset.
Heterosubtypisk immunitet* — Infeksjon med sesonginfluensa A-virus fremmer utviklingen av immunforsvar mot understammer som ikke er relatert til dette viruset.
Med andre ord, et barns immunitet og alt det opplever setter sitt preg på immunsystemet for livet. Tidligere studier har vist at voksne har sterkere immunitet mot virustypene de ble infisert med som barn. Imprinting har også nylig vist seg å beskytte mot nye aviær influensavirus undertyper av samme hemagglutinin fylogenetiske gruppe (hemagglutinin, HA), som med den første infeksjonen i barndommen.
Inntil nylig ble smal kryssbeskyttende immunitet spesifikk for varianter av en HA-subtype ansett som den viktigste beskyttelsesmåten mot sesonginfluensa. Imidlertid er det nye bevis som tyder på at dannelsen av immunitet også kan påvirkes av minnet om andre influensaantigener (for eksempel neuraminidase, NA). Siden 1918 har tre undertyper av AN blitt identifisert hos mennesker: H1, H2 og H3. Dessuten tilhører H1 og H2 fylogenetisk gruppe 1, og H3 til gruppe 2.
Gitt det faktum at imprinting mest sannsynlig forårsaker flere endringer i immunminnet, kan det antas at disse endringene har et visst hierarki.
Forskere bemerker at siden 1977 har to undertyper av influensa A - H1N1 og H3N2 - sirkulert sesongmessig blant befolkningen. Samtidig var forskjellene i infeksjonsdemografi og i symptomer ganske åpenbare, men dårlig studert. Disse forskjellene kan spesifikt skyldes barndomsavtrykk: eldre mennesker ble nesten helt sikkert utsatt for H1N1 som barn (fra 1918 til 1975 var det den eneste undertypen som sirkulerte hos mennesker). Følgelig er disse menneskene nå bedre beskyttet mot moderne sesongvarianter av viruset av denne undertypen. På samme måte, blant unge voksne, er den høyeste sannsynligheten for barndomsavtrykk for den nyere H3N2 (bilde #1), som er i samsvar med det relativt lave antallet klinisk rapporterte tilfeller av H3N2 i denne demografien.
Bilde nr. 1: variantmodeller av immunitets avhengighet av preging i barndommen og faktoren for viral evolusjon.
På den annen side kan disse forskjellene være assosiert med utviklingen av virusundertypene i seg selv. Dermed demonstrerer H3N2 raskere drivende* dens antigene fenotype enn H1N1.
Antigendrift* - endringer i immundannende overflatefaktorer til virus.
Av denne grunn kan H3N2 være bedre i stand til å unngå allerede eksisterende immunitet hos immunologisk erfarne voksne, mens H1N1 kan være relativt begrenset i sin effekt utelukkende på immunologisk naive barn.
For å teste alle plausible hypoteser, analyserte forskerne epidemiologiske data ved å lage sannsynlighetsfunksjoner for hver variant av de statistiske modellene, som ble sammenlignet med Akaike Information Criterion (AIC).
En tilleggsanalyse ble også utført på hypotesen der forskjellene ikke skyldes preging i utviklingen av virus.
Forberedelse for forskning
Hypotesemodellering brukte data fra Arizona Department of Health Services (ADHS) av 9510 landsdekkende sesongmessige H1N1- og H3N2-tilfeller. Omtrent 76 % av de rapporterte tilfellene ble registrert på sykehus og laboratorier, de resterende tilfellene var uspesifisert i laboratorier. Det er også kjent at omtrent halvparten av de laboratoriediagnostiserte tilfellene var alvorlige nok til å resultere i sykehusinnleggelse.
Dataene brukt i studien dekker en 22-års periode fra influensasesongen 1993-1994 til sesongen 2014-2015. Det er verdt å merke seg at utvalgsstørrelsene økte kraftig etter pandemien i 2009, så denne perioden ble ekskludert fra utvalget (tabell 1).
Tabell nr. 1: epidemiologiske data fra 1993 til 2015 vedrørende registrerte tilfeller av H1N1- og H3N2-virusene.
Det er også viktig å ta i betraktning at siden 2004 har kommersielle laboratorier i USA vært pålagt å overføre alle data vedrørende virusinfeksjon av pasienter til offentlige helsemyndigheter. Imidlertid skjedde flertallet av sakene som ble analysert (9150/9451) fra sesongen 2004–2005, etter at regelen trådte i kraft.
Av alle 9510 tilfeller ble 58 ekskludert fordi de var personer med fødselsår før 1918 (deres pregingstatus kan ikke fastslås klart), og ytterligere 1 tilfelle fordi fødselsåret var feil spesifisert. Dermed ble 9541 saker inkludert i analysemodellen.
På den første fasen av modelleringen ble sannsynlighetene for avtrykk til H1N1-, H2N2- eller H3N2-virusene, spesifikke for fødselsåret, bestemt. Disse sannsynlighetene gjenspeiler mønsteret for eksponering for influensa A hos barn og dens utbredelse etter år.
De fleste mennesker født mellom 1918 og 1957 pandemiene ble først infisert med H1N1-subtypen. Mennesker født mellom 1957 og 1968 pandemiene ble nesten alle infisert med H2N2-subtypen (1А). Og siden 1968 var den dominerende undertypen av viruset H3N2, som ble årsaken til infeksjon hos flertallet av mennesker fra den unge demografiske gruppen.
Til tross for utbredelsen av H3N2, har H1N1 fortsatt sirkulert sesongmessig i befolkningen siden 1977, noe som har forårsaket avtrykk i en andel av personer født siden midten av 1970-tallet (1А).
Hvis imprinting på AN-subtypenivå former sannsynligheten for infeksjon under sesonginfluensa, bør eksponering for H1 eller H3 AN-subtypene i tidlig barndom gi livslang immunitet mot nyere varianter av samme AN-subtype. Hvis imprinting immunitet virker i større grad mot visse typer NA (neuraminidase), vil livslang beskyttelse være karakteristisk for N1 eller N2 (1V).
Dersom imprinting er basert på et bredere NA, dvs. beskyttelse mot et bredere spekter av undertyper forekommer, da bør individer påtrykt H1 og H2 beskyttes mot moderne sesongmessig H1N1. Samtidig vil personer påtrykt H3 kun beskyttes mot moderne sesongbasert H3N2 (1V).
Forskere bemerker at kollineariteten (grovt sett, parallellitet) til spådommene til forskjellige avtrykksmodeller (1D-1I) var uunngåelig gitt det begrensede mangfoldet av influensa antigene subtyper som sirkulerte i befolkningen i løpet av det siste århundret.
Den viktigste rollen i å skille mellom imprinting på HA-subtype, NA-subtype eller HA-gruppenivå spilles av middelaldrende mennesker som først ble infisert med H2N2 (1V).
Hver av modellene som ble testet brukte en lineær kombinasjon av aldersrelatert infeksjon (1S), og infeksjon forbundet med fødselsår (1D-1F), for å få fordelingen av H1N1- eller H3N2-tilfeller (1G - 1I).
Totalt 4 modeller ble laget: den enkleste inneholdt kun aldersfaktoren, og mer komplekse modeller la til pregingfaktorer på HA-subtypenivå, på NA-subtypenivå eller på HA-gruppenivå.
Aldersfaktorkurven har form av en trinnfunksjon der relativ smitterisiko ble satt til 1 i aldersgruppen 0–4. I tillegg til den primære aldersgruppen var det også følgende: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
I modeller som inkluderte avtrykkseffekter ble andelen individer i hvert fødselsår med beskyttende barnepreg antatt å være proporsjonal med reduksjonen i infeksjonsrisiko.
Faktoren for viral evolusjon ble også tatt i betraktning i modelleringen. For å gjøre dette brukte vi data som beskrev årlig antigen fremgang, som ble definert som den gjennomsnittlige antigene avstanden mellom stammer av en bestemt viral avstamning (H1N1 før 2009, H1N1 etter 2009 og H3N2). "Antigen avstand" mellom to influensastammer brukes som en indikator på likhet i antigen fenotype og potensiell immunkryssbeskyttelse.
For å vurdere virkningen av antigen evolusjon på epidemiens aldersfordeling, ble endringer i andelen tilfeller hos barn testet i løpet av årstider der sterke antigene endringer skjedde.
Hvis nivået av antigendrift er en kritisk faktor i aldersrelatert risiko for infeksjon, bør andelen observerte tilfeller hos barn være negativt assosiert med årlig antigenfremgang. Med andre ord, stammer som ikke har gjennomgått betydelige antigene endringer fra forrige sesong bør ikke være i stand til å unnslippe allerede eksisterende immunitet hos immunologisk erfarne voksne. Slike stammer vil være mer aktive blant populasjoner uten immunologisk erfaring, det vil si blant barn.
Forskningsresultater
Analyse av data etter år viste at sesongmessig H3N2 var den viktigste årsaken til infeksjon blant eldre populasjoner, mens H1N1 rammet middelaldrende og unge mennesker (bilde #2).
Bilde nr. 2: Fordeling av H1N1 og H3N2 influensa etter alder i ulike tidsperioder.
Dette mønsteret var til stede både i dataene før 2009-pandemien og etter den.
Dataene viste at imprinting på NA-subtypenivå dominerer over imprinting på HA-subtypenivå (ΔAIC = 34.54). Samtidig var det nesten fullstendig fravær av avtrykk på nivået til HA-gruppen (ΔAIC = 249.06), samt et fullstendig fravær av avtrykk (ΔAIC = 385.42).
Bilde #3: Vurdere modellens tilpasning til forskningsdataene.
Visuell vurdering av modelltilpasning (3C и 3D) bekreftet at modeller som inneholder imprinting-effekter ved smale nivåer av NA- eller HA-subtyper ga best tilpasning til dataene som ble brukt i studien. Det faktum at modellen der imprinting er fraværende ikke kan støttes av data tyder på at imprinting er et kritisk viktig aspekt ved utviklingen av immunitet i den voksne befolkningen i forhold til sesonginfluensaundertyper. Avtrykk fungerer imidlertid i en veldig snever spesialisering, det vil si at den utelukkende virker på en spesifikk undertype, og ikke på hele spekteret av influensaundertyper.
Tabell nr. 2: vurdering av modellenes tilpasning til forskningsdataene.
Etter å ha kontrollert for demografisk aldersfordeling, var den estimerte aldersrelaterte risikoen høyest hos barn og eldre voksne, i samsvar med akkumulering av immunminne i barndommen og svekket immunfunksjon hos eldre voksne (kl. 3А en omtrentlig kurve fra den beste modellen vises). Estimater av imprintingparametere var mindre enn én, noe som indikerer en liten reduksjon i relativ risiko (tabell 2). I den beste modellen var den estimerte relative risikoreduksjonen fra barndomsavtrykk større for H1N1 (0.34, 95 % KI 0.29–0.42) enn for H3N2 (0.71, 95 % KI 0.62–0.82).
For å teste påvirkningen av viral evolusjon på aldersfordelingen av infeksjonsrisiko, så forskerne etter en nedgang i andelen infeksjoner blant barn i perioder assosiert med antigene endringer, da stammer med høy antigendrift var mer effektive til å infisere immunologisk erfarne voksne.
Dataanalyse viste en liten negativ, men ikke-signifikant sammenheng mellom den årlige økningen i antigenaktivitet og andelen H3N2-tilfeller observert hos barn (4А).
Bilde nr. 4: påvirkningen av viral evolusjon på den aldersrelaterte risikofaktoren for infeksjon.
Det ble imidlertid ikke funnet noen klar sammenheng mellom antigene endringer og andelen tilfeller observert hos barn over 10 år og hos voksne. Hvis viral evolusjon spilte en stor rolle i denne distribusjonen, ville resultatet være klarere bevis på evolusjonær påvirkning blant voksne, ikke bare når man sammenligner voksne og barn under 10 år.
Videre, hvis graden av viral evolusjonær endring er dominerende for subtypespesifikke forskjeller i epidemiske aldersfordelinger, så når H1N1 og H3N2 subtyper viser lignende rater av årlig antigenspredning, bør aldersfordelingene av infeksjoner se mer like ut.
For en mer detaljert forståelse av nyansene i studien anbefaler jeg å ta en titt på .
Epilog
I dette arbeidet analyserte forskere epidemiologiske data om tilfeller av infeksjon med H1N1, H3N2 og H2N2. Dataanalyse viste en klar sammenheng mellom preging i barndommen og risiko for infeksjon i voksen alder. Med andre ord, hvis et barn på 50-tallet ble smittet når H1N1 sirkulerte og H3N2 ikke var tilstede, vil sannsynligheten for å bli smittet med H3N2 i voksen alder være mye større enn sannsynligheten for å fange H1N1.
Hovedkonklusjonen i denne studien er at det er viktig ikke bare hva en person led av i barndommen, men også i hvilken rekkefølge. Immunminne, som utvikler seg gjennom livet, "registrerer" aktivt data fra de første virusinfeksjonene, noe som bidrar til mer effektiv motvirkning mot dem i voksen alder.
Forskere håper at arbeidet deres vil gjøre det mulig å bedre forutsi hvilke aldersgrupper som er mer utsatt for effektene av hvilke undertyper av influensa. Denne kunnskapen kan bidra til å forhindre spredning av epidemier, spesielt dersom et begrenset antall vaksiner må distribueres til befolkningen.
Denne forskningen er ikke rettet mot å finne superkurer for noen form for influensa, selv om det ville vært flott. Den er rettet mot det som er mye mer reelt og viktig for øyeblikket – å hindre spredning av smitte. Hvis vi ikke kan bli kvitt viruset umiddelbart, må vi ha alle mulige verktøy for å holde det inne. En av de mest trofaste allierte til enhver epidemi er den uforsiktige holdningen til den både fra staten generelt og hver person spesielt. Panikk er selvfølgelig ikke nødvendig, for det kan bare gjøre ting verre, men forholdsregler skader aldri.
Takk for at du leser, vær nysgjerrig, ta vare på deg selv og dine kjære og ha en flott helg folkens! 🙂
Noen annonser 🙂
Takk for at du bor hos oss. Liker du artiklene våre? Vil du se mer interessant innhold? Støtt oss ved å legge inn en bestilling eller anbefale til venner, , en unik analog av entry-level servere, som ble oppfunnet av oss for deg: (tilgjengelig med RAID1 og RAID10, opptil 24 kjerner og opptil 40 GB DDR4).
Dell R730xd 2x billigere i Equinix Tier IV datasenter i Amsterdam? Bare her i Nederland! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - fra $99! Lese om
Kilde: www.habr.com