Obecna pandemia COVID-19 stworzyła wiele problemów, które hakerzy chętnie atakują. Od wydrukowanych w 3D przyłbic i domowych masek medycznych po wymianę w pełni mechanicznego respiratora – przepływ pomysłów był inspirujący i podnoszący na duchu. Jednocześnie próbowano dokonać postępu w innym obszarze: w badaniach mających na celu walkę z samym wirusem.
Najwyraźniej największy potencjał zatrzymania obecnej pandemii i wyprzedzenia wszystkich kolejnych kryje się w podejściu, które stara się dotrzeć do samego źródła problemu. To podejście „poznaj swojego wroga” zostało przyjęte w projekcie komputerowym Folding@Home. Do projektu przystąpiły miliony ludzi, którzy przekazują część mocy obliczeniowej swoich procesorów i układów graficznych, tworząc w ten sposób największy [rozproszony] superkomputer w historii.
Ale do czego dokładnie służą te wszystkie eksaflopy? Dlaczego trzeba rzucać taką mocą obliczeniową ? Jaki rodzaj biochemii tu działa, dlaczego białka w ogóle muszą się fałdować? Oto krótki przegląd zwijania białek: co to jest, jak to się dzieje i dlaczego jest to ważne.
Po pierwsze, najważniejsza rzecz: dlaczego białka są potrzebne?
Białka są istotnymi strukturami. Nie tylko dostarczają materiału budowlanego komórkom, ale służą także jako katalizatory enzymatyczne w niemal wszystkich reakcjach biochemicznych. Wiewiórki, niech tak będzie lub , są długimi łańcuchami , umieszczone w określonej kolejności. Funkcje białek zależą od tego, które aminokwasy znajdują się w określonych miejscach białka. Jeśli na przykład białko musi związać się z cząsteczką naładowaną dodatnio, miejsce wiązania musi być wypełnione ujemnie naładowanymi aminokwasami.
Aby zrozumieć, w jaki sposób białka uzyskują strukturę determinującą ich funkcję, musimy zapoznać się z podstawami biologii molekularnej i przepływem informacji w komórce.
Produkcja lub białka rozpoczynają się wraz z procesem . Podczas transkrypcji podwójna helisa DNA, zawierająca informację genetyczną komórki, ulega częściowemu rozwinięciu, umożliwiając zasadom azotowym DNA udostępnienie enzymowi zwanemu . Zadaniem polimerazy RNA jest wykonanie kopii RNA, czyli transkrypcji genu. Ta kopia genu tzw (mRNA), to pojedyncza cząsteczka idealna do kontrolowania wewnątrzkomórkowych fabryk białek, którzy zajmują się produkcją, lub białka.
Rybosomy działają jak maszyny do składania - pobierają matrycę mRNA i dopasowują ją do innych małych fragmentów RNA, (tRNA). Każde tRNA ma dwa aktywne regiony – sekcję trzech zasad tzw , które muszą pasować do odpowiednich kodonów mRNA, oraz miejsce wiązania specyficznego dla tego aminokwasu . Podczas translacji cząsteczki tRNA w rybosomie losowo próbują związać się z mRNA za pomocą antykodonów. Jeśli się powiedzie, cząsteczka tRNA przyłącza swój aminokwas do poprzedniego, tworząc kolejne ogniwo w łańcuchu aminokwasów kodowanych przez mRNA.
Ta sekwencja aminokwasów stanowi pierwszy poziom hierarchii strukturalnej białek i dlatego jest nazywana . Cała trójwymiarowa struktura białka i jego funkcje wywodzą się bezpośrednio ze struktury pierwotnej i zależą od różnych właściwości każdego z aminokwasów i ich wzajemnych interakcji. Bez tych właściwości chemicznych i interakcji aminokwasów, pozostałyby sekwencjami liniowymi bez struktury trójwymiarowej. Można to zaobserwować za każdym razem, gdy gotujesz jedzenie - w tym procesie zachodzi proces termiczny trójwymiarowa struktura białek.
Wiązania dalekiego zasięgu części białek
Kolejny poziom trójwymiarowej struktury, wykraczający poza pierwotny, otrzymał sprytną nazwę . Obejmuje wiązania wodorowe pomiędzy aminokwasami o stosunkowo bliskim działaniu. Główna istota tych stabilizujących interakcji sprowadza się do dwóch rzeczy: и . Helisa alfa tworzy ciasno zwinięty obszar polipeptydu, podczas gdy arkusz beta tworzy gładki, szeroki obszar. Obie formacje mają zarówno właściwości strukturalne, jak i funkcjonalne, w zależności od właściwości aminokwasów składowych. Na przykład, jeśli helisa alfa składa się głównie z aminokwasów hydrofilowych, np lub , wtedy najprawdopodobniej będzie brał udział w reakcjach wodnych.
Helisy alfa i arkusze beta w białkach. Wiązania wodorowe tworzą się podczas ekspresji białka.
Te dwie struktury i ich kombinacje tworzą kolejny poziom struktury białka - . W przeciwieństwie do prostych fragmentów struktury drugorzędowej, na strukturę trzeciorzędową wpływa głównie hydrofobowość. Centra większości białek zawierają wysoce hydrofobowe aminokwasy, takie jak lub , a woda jest stamtąd wykluczona ze względu na „tłusty” charakter rodników. Struktury te często pojawiają się w białkach transbłonowych osadzonych w dwuwarstwowej błonie lipidowej otaczającej komórki. Hydrofobowe regiony białek pozostają termodynamicznie stabilne wewnątrz tłuszczowej części membrany, podczas gdy hydrofilowe regiony białka są wystawione na działanie środowiska wodnego po obu stronach.
Stabilność struktur trzeciorzędowych zapewniają także wiązania dalekiego zasięgu między aminokwasami. Klasycznym przykładem takich połączeń jest , często występujący pomiędzy dwoma rodnikami cysteinowymi. Jeżeli w salonie fryzjerskim podczas zabiegu trwałej ondulacji na włosach klientki poczułeś zapach przypominający zgniłe jaja, oznacza to częściową denaturację trzeciorzędowej struktury keratyny zawartej we włosach, która następuje poprzez redukcję wiązań dwusiarczkowych z włosem. pomoc zawierająca siarkę mieszaniny.
Struktura trzeciorzędowa jest stabilizowana przez oddziaływania dalekiego zasięgu, takie jak hydrofobowość lub wiązania dwusiarczkowe
Pomiędzy nimi mogą występować wiązania dwusiarczkowe rodniki w tym samym łańcuchu polipeptydowym lub pomiędzy cysteinami z różnych pełnych łańcuchów. Tworzą się interakcje pomiędzy różnymi łańcuchami poziom struktury białka. Doskonałym przykładem struktury czwartorzędowej jest masz to we krwi. Każda cząsteczka hemoglobiny składa się z czterech identycznych globin, części białkowych, z których każda jest utrzymywana w określonej pozycji w polipeptydzie przez mostki dwusiarczkowe i jest również powiązana z cząsteczką hemu zawierającą żelazo. Wszystkie cztery globiny są połączone międzycząsteczkowymi mostkami dwusiarczkowymi, a cała cząsteczka wiąże się z kilkoma cząsteczkami powietrza jednocześnie, aż do czterech, i jest w stanie je uwolnić w razie potrzeby.
Modelowanie struktur w poszukiwaniu leczenia chorób
Łańcuchy polipeptydowe zaczynają składać się do swojego ostatecznego kształtu podczas translacji, gdy rosnący łańcuch opuszcza rybosom, podobnie jak kawałek drutu ze stopu pamięci może przybierać złożone kształty po podgrzaniu. Jednak, jak zawsze w biologii, sprawy nie są takie proste.
W wielu komórkach transkrybowane geny przechodzą przed translacją rozległą edycję, znacząco zmieniając podstawową strukturę białka w porównaniu z czystą sekwencją zasad genu. W tym przypadku mechanizmy translacyjne często korzystają z pomocy molekularnych białek opiekuńczych, czyli białek, które tymczasowo wiążą się z powstającym łańcuchem polipeptydowym i uniemożliwiają mu przyjęcie jakiejkolwiek formy pośredniej, z której nie będą mogły następnie przejść do końcowej.
To wszystko oznacza, że przewidywanie ostatecznego kształtu białka nie jest zadaniem trywialnym. Przez dziesięciolecia jedyną metodą badania struktury białek były metody fizyczne, takie jak krystalografia rentgenowska. Dopiero pod koniec lat sześćdziesiątych XX wieku chemicy biofizyczni zaczęli budować modele obliczeniowe zwijania białek, koncentrując się głównie na modelowaniu struktur drugorzędowych. Metody te i ich pochodne wymagają ogromnych ilości danych wejściowych oprócz struktury pierwotnej – na przykład tabele kątów wiązań aminokwasów, listy hydrofobowości, stanów naładowanych, a nawet zachowania struktury i funkcji w ewolucyjnych skalach czasu – wszystko po to, aby zgadnij, co się stanie, wygląda jak końcowe białko.
Dzisiejsze metody obliczeniowe do przewidywania struktury wtórnej, takie jak te działające w sieci Folding@Home, działają z około 80% dokładnością, co jest całkiem dobrym wynikiem, biorąc pod uwagę złożoność problemu. Dane wygenerowane przez modele predykcyjne dotyczące białek, takich jak białko szczytowe SARS-CoV-2, zostaną porównane z danymi z badań fizycznych wirusa. W rezultacie możliwe będzie uzyskanie dokładnej struktury białka i być może zrozumienie, w jaki sposób wirus przyłącza się do receptorów osoba znajdująca się w drogach oddechowych prowadzących do organizmu. Jeśli odkryjemy tę strukturę, być może uda nam się znaleźć leki blokujące wiązanie i zapobiegające infekcji.
Badania nad zwijaniem białek leżą u podstaw naszej wiedzy na temat tak wielu chorób i infekcji, że nawet jeśli skorzystamy z sieci Folding@Home, aby dowiedzieć się, jak pokonać Covid-19, którego wzrost ostatnio gwałtownie rośnie, sieć nie będzie w stanie tego zrobić. nie pozostawać bezczynnym przez długi czas, pracować. Jest to narzędzie badawcze, które doskonale nadaje się do badania wzorców białek leżących u podstaw dziesiątek chorób związanych z nieprawidłowym fałdowaniem białek, takich jak choroba Alzheimera lub odmiana choroby Creutzfeldta-Jakoba, często błędnie nazywana chorobą szalonych krów. A kiedy nieuchronnie pojawi się kolejny wirus, będziemy gotowi na nowo zacząć z nim walczyć.
Źródło: www.habr.com