W obecnej pandemii COVID-19 pojawiło się wiele problemów, które chętnie wykorzystywali hakerzy. Od osłon twarzowych wydrukowanych na drukarkach 3D i medycznych masek wykonanych w domu do zastąpienia pełnoprawnego mechanicznego urządzenia do sztucznej wentylacji płuc – ten strumień pomysłów inspirował i cieszył duszę. W tym samym czasie były również próby postępu w innej dziedzinie: w badaniach mających na celu walkę bezpośrednio z samym wirusem.
Jak się wydaje, największy potencjał do zatrzymania obecnej pandemii i wyprzedzenia wszystkich przyszłych ma podejście, które stara się dotrzeć do samego źródła problemu. To podejście z kategorii "poznaj swojego wroga" propaguje obliczeniowy projekt Folding@Home. Miliony ludzi zarejestrowały się w projekcie i poświęcają część mocy obliczeniowej swoich procesorów i GPU, tworząc w ten sposób największy [rozproszony] superkomputer w historii.
Ale do czego konkretne są wykorzystywane wszystkie te ekza flopsy? Dlaczego należy rzucać takimi mocami obliczeniowymi na ? Какая тут работает биохимия, зачем вообще белкам нужно укладываться? Вот краткий обзор фолдинга белков: что это, как он происходит и в чём его важность.
Na początek najważniejsze: po co są białka?
Białka to niezbędne struktury. Nie tylko dostarczają materiał budowlany dla komórek, ale są również enzymami-katalizatorami praktycznie wszystkich reakcji biochemicznych. Białka, czy to lub , są długimi łańcuchami , ułożonych w określonej kolejności. Funkcje białek są określone tym, jakie aminokwasy znajdują się w określonych miejscach białka. Na przykład, jeśli białko musi wiązać się z dodatnio naładowaną cząsteczką, miejsce połączenia powinno być wypełnione ujemnie naładowanymi aminokwasami.
Aby zrozumieć, jak białka zdobywają strukturę, która określa ich funkcję, należy przejść przez podstawy biologii molekularnej i przepływu informacji w komórce.
Produkcja, czyli białek zaczyna się od procesu . Podczas transkrypcji podwójna helisa DNA, zawierająca informacje genetyczne komórki, częściowo się rozwija, dając dostęp azotowym zasadom DNA enzymowi nazywanemu . Zadaniem polimerazy RNA jest stworzenie kopii RNA, czyli transkrypcji genu. Ta kopia genu nazywana jest (mRNA) to pojedyncza cząsteczka, która idealnie nadaje się do zarządzania wewnątrzkomórkowymi fabrykami białkowymi, , które zajmują się produkcją lub białek.
Rybosomy działają jak urządzenia montażowe – chwytają matrycę mRNA i dopasowują ją do innych małych fragmentów RNA, (tRNA). Każde tRNA ma dwa aktywne obszary – sekcję z trzema zasadami, nazywaną , która musi pasować do odpowiadających kodonów mRNA, oraz obszar do wiązania aminokwasu, specyficznego dla tego Podczas translacji cząsteczki tRNA w rybosomie losowo próbują się połączyć z mRNA za pomocą antykodonów. W przypadku sukcesu cząsteczka tRNA przyłącza swój aminokwas do poprzedniego, tworząc kolejne ogniwo w łańcuchu aminokwasów zakodowanych przez mRNA.
Ta sekwencja aminokwasów jest pierwszym poziomem strukturalnej hierarchii białka, dlatego nazywana jest jego Cała trójwymiarowa struktura białka i jego funkcje wynikają bezpośrednio z struktury pierwotnej i zależą od różnych właściwości każdego z aminokwasów oraz ich wzajemnych interakcji. Gdyby nie te chemiczne właściwości i interakcje aminokwasów, pozostałyby jedynie liniowymi sekwencjami bez trójwymiarowej struktury. Można to zobaczyć za każdym razem podczas gotowania – w tym procesie zachodzi termiczna trójwymiarowej struktury białek.
Zdalne związki części białek
Następny poziom trójwymiarowej struktury, wykraczający poza pierwotną, otrzymał intrygującą nazwę Wchodzi w nią woda wodorowe między aminokwasami o względnie bliskim zasięgu. Główną istotą tych stabilizujących interakcji sprowadza się do dwóch rzeczy: i Spirala alfa tworzy mocno skręconą część polipeptydu, podczas gdy arkusz beta – gładki i szeroki obszar. Oba te twory mają zarówno właściwości strukturalne, jak i funkcjonalne, które zależą od cech komponujących je aminokwasów. Na przykład, jeśli spirala alfa w głównej mierze składa się z aminokwasów hydrofilnych, takich jak lub , to najprawdopodobniej będzie brała udział w reakcjach wodnych.
Alfa-spirale i beta-arkusze w białkach. Wiązania wodorowe formują się podczas ekspresji białka.
Te dwie struktury i ich kombinacje tworzą kolejny poziom struktury białka — . W przeciwieństwie do prostych fragmentów struktury drugorzędowej, na strukturę trzeciorzędową głównie wpływa hydrofobowość. W centrach większości białek znajdują się aminokwasy o wysokiej hydrofobowości, takie jak lub , a woda jest z nich wypychana z powodu „tłustej” natury rodników. Te struktury często występują w białkach transbłonowych, wbudowanych w podwójną błonę lipidową otaczającą komórki. Hydrofobowe obszary białek pozostają termodynamicznie stabilne w lipidowej części błony, podczas gdy hydrofilowe obszary białka są narażone na działanie medium wodnego z obu stron.
Stabilność struktur trzeciorzędowych zapewniają również długozasięgowe interakcje między aminokwasami. Klasycznym przykładem takich interakcji jest , często występujący między dwoma rodnikami cysteinowymi. Jeśli podczas zabiegu trwałej ondulacji u któregokolwiek klienta w salonie fryzjerskim czułeś zapach przypominający zgniłe jaja, to była to częściowa denaturacja trzeciorzędowej struktury keratyny zawartej we włosach, zachodząca poprzez zmniejszenie wiązań disiarczkowych za pomocą zawierających siarkę mieszanek.
Strukturę trzeciorzędową stabilizują długozasięgowe interakcje, takie jak hydrofobowość lub wiązania disiarczkowe.
Wiązania disiarczkowe mogą powstawać między w jednym łańcuchu polipeptydowym lub między cysteinami z różnych pełnych łańcuchów. Interakcje między różnymi łańcuchami tworzą Wspaniałym przykładem struktury czwartorzędowej jest jest we krwi. Cząsteczka hemoglobiny składa się z czterech identycznych globin, które są częściami białka, z których każda jest utrzymywana w określonej pozycji wewnątrz polipeptydu mostkami disiarczkowymi, a także związana z cząsteczką hemu zawierającą żelazo. Wszystkie cztery globiny są połączone międzycząsteczkowymi mostkami disiarczkowymi, a cała cząsteczka może jednocześnie wiązać się z kilkoma cząsteczkami powietrza, aż do czterech, i jest w stanie je uwalniać w razie potrzeby.
Modelowanie struktur w poszukiwaniu leczenia choroby
Łańcuchy polipeptydowe zaczynają układać się w ostateczną formę podczas translacji, gdy rosnący łańcuch wychodzi z rybosomu – mniej więcej tak, jak odcinek drutu ze stopu o efekcie pamięci może przybierać skomplikowane kształty w wyniku nagrzewania. Jednak, jak zawsze w biologii, sprawy nie są tak proste.
W wielu komórkach przed translacją geny, które zostały skopiowane, podlegają poważnej edycji, co znacząco zmienia podstawową strukturę białka w porównaniu z czystą sekwencją zasad genu. Mechanizmy translacji często korzystają z pomocy molekularnych towarzyszy, białek, które tymczasowo wiążą się z powstającym łańcuchem polipeptydowym, nie pozwalając mu przyjąć jakiejkolwiek pośredniej formy, z której później nie mogłyby przejść do ostatecznej.
To wszystko do tego, że przewidywanie ostatecznej formy białka nie jest trywialnym zadaniem. Przez dekady jedynym sposobem badania struktury białek były metody fizyczne, takie jak krystalografia rentgenowska. Dopiero pod koniec lat 60. biochemicy fizyczni zaczęli budować obliczeniowe modele składania białek, koncentrując się głównie na modelowaniu struktury drugorzędowej. Metody te i ich potomkowie wymagają ogromnych ilości danych wejściowych oprócz struktury pierwszorzędowej – na przykład tablic kątów wiązania aminokwasów, listy hydrofobowości, stanów ładunków i nawet zachowania struktury i funkcjonowania na ewolucyjnych osiach czasu – wszystko po to, by zgadnąć, jak będzie wyglądać ostateczne białko.
Dzisiejsze metody obliczeniowe przewidywania struktury drugorzędowej, działające m.in. w sieci Folding@Home, osiągają około 80% dokładności – co jest dość dobrym wynikiem, biorąc pod uwagę złożoność zadania. Dane uzyskane z modeli predykcyjnych dla takich białek, jak białko kolca SARS-CoV-2, zostaną porównane z danymi fizycznymi dotyczącymi badania wirusa. W efekcie uzyskamy dokładną strukturę białka i być może zrozumiemy, jak wirus przyłącza się do receptorów. człowieka znajdującego się w drogach oddechowych prowadzących do wnętrza ciała. Jeśli zrozumiemy tę strukturę, prawdopodobnie znajdziemy leki blokujące wiązanie i zapobiegające zakażeniu.
Badania dotyczące fałdowania białek leżą w samym sercu naszego zrozumienia tylu schorzeń i infekcji, że nawet gdy dzięki sieci Folding@Home znajdziemy sposób na pokonanie COVID-19, którego gwałtowny wzrost obserwujemy ostatnio, ta sieć nie pozostanie długo bez pracy. To narzędzie badawcze, doskonale nadające się do badania modeli białkowych leżących u podstaw dziesiątek chorób związanych z nieprawidłowym fałdowaniem białek – takich jak choroba Alzheimera czy odmiana choroby Creutzfeldta-Jakoba, którą często niepoprawnie nazywa się chorobą szaloną krową. I gdy nieuchronnie pojawi się kolejny wirus, będziemy już gotowi, by z nim znów walczyć.
Źródło: habr.com
