Praktycznie każdy z nas słyszał lub czytał wiadomości o rozprzestrzeniającym się koronawirusie. Tak jak w przypadku każdego innego schorzenia, w walce z nowym wirusem kluczowa jest wczesna diagnoza. Jednak nie wszyscy zakażeni wykazują taki sam zestaw objawów, a nawet skanery w lotniskach, przeznaczone do wykrywania oznak infekcji, nie zawsze skutecznie identyfikują chorą osobę wśród tłumu pasażerów. Pojawia się pytanie — dlaczego ten sam wirus manifestuje się u różnych ludzi w różny sposób? Oczywiście, pierwsza odpowiedź to układ odpornościowy. Jednak to nie jedyny istotny parametr wpływający na zmienność objawów i ciężkość przebiegu choroby. Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego i Uniwersytetu Arizona (USA) ustalili, że siła oporu wobec wirusów zależy nie tylko od tego, jakimi podtypami grypy człowiek chorował w ciągu życia, ale także od ich sekwencji. Co dokładnie udało się ustalić naukowcom, jakie metody zastosowano w badaniu i jak ta praca może pomóc w walce z epidemiami? Odpowiedzi na te pytania znajdziemy w raporcie grupy badawczej. Zaczynajmy.
Podstawa badania
Jak wiemy, grypa przejawia się u różnych ludzi w różny sposób. Oprócz czynnika ludzkiego (układ odpornościowy, przyjmowanie leków przeciwwirusowych, środki zapobiegawcze itd.) istotnym aspektem jest sam wirus, a dokładniej jego podtyp, którym zakażony jest dany pacjent. Każdy podtyp ma swoje specyfiki, w tym stopień wpływu na różne grupy demograficzne. Naukowcy zauważają, że wirusy H1N1 („świńska grypa”) i H3N2 (grypa hongkońska), które stały się obecnie najpowszechniejsze, różnie wpływają na ludzi w różnym wieku: H3N2 jest przyczyną większości ciężkich przypadków choroby u osób starszych, przypisuje mu się również większość przypadków śmiertelnych; H1N1 jest mniej śmiertelny, ale najczęściej dotyka osoby w średnim wieku oraz młodzież.
Takie różnice mogą być spowodowane zarówno różnicą w szybkości ewolucji samych wirusów, jak i różnicą w immunologicznym imprintingu* u dzieci.
Immunologiczny imprinting* to swego rodzaju długoterminowa pamięć układu odpornościowego, kształtowana na podstawie przebytych ataków wirusowych na organizm i jego reakcji na nie.
W tym badaniu naukowcy przeanalizowali dane epidemiologiczne, aby dowiedzieć się, czy imprinting w dzieciństwie wpływa na epidemiologię sezonowej grypy i, jeśli tak, to czy działa głównie poprzez homo-subtypowy* pamięć immunologiczną, czy poprzez szerszą hetero-subtypową* pamięć.
Homo-subtypowa odporność* — zakażenie sezonowymi wirusami grypy A sprzyja rozwojowi ochrony immunologicznej przeciwko konkretnemu podtypowi wirusa.
Hetero-subtypowa odporność* — zakażenie sezonowymi wirusami grypy A sprzyja rozwojowi ochrony immunologicznej przeciwko niezwiązanym z tym wirusem subszczepom.
Innymi słowy, dziecięcka odporność i wszystko, co przeszła, pozostawia ślad w odporności na całe życie. Wcześniejsze badania wykazały, że dorośli mają silniejszą odporność przeciwko tym typom wirusów, którymi byli zakażeni w dzieciństwie. Ostatnio również ustalono, że imprinting chroni przed nowymi podtypami wirusa ptasiej grypy tej samej grupy filogenezy hemaglutyniny (hemaglutynina, HA), co przy pierwszym zakażeniu w dzieciństwie.
Do niedawna wąski krzyżowy immunitet specyficzny dla wariantów jednego podtypu HA uważano za główny sposób ochrony przed sezonową grypą. Jednak istnieją nowe dane, które wskazują, że na kształtowanie odporności mogą wpływać także pamięci innych antygenów grypy (np. neuraminidazy, NA). Od 1918 roku wśród ludzi zarejestrowano trzy podtypy HA: H1, H2 i H3. H1 i H2 należą do grupy filogenezy 1, a H3 do grupy 2.
Uwzględniając fakt, że imprinting prawdopodobnie wywołuje wiele zmian w pamięci immunologicznej, można przypuszczać, że zmiany te mają pewną hierarchię.
Naukowcy zauważają, że od 1977 roku w populacji sezonowo krążyły dwa podtypy wirusa grypy A — H1N1 i H3N2. Różnice w demografii zakażenia oraz objawach były dość wyraźne, ale słabo zbadane. Różnice te mogą być związane z imprintingiem w dzieciństwie: osoby starsze z pewnością były narażone na działanie H1N1 w dzieciństwie (od 1918 do 1975 był to jedyny podtyp krążący wśród ludzi). W związku z tym, obecnie osoby te są lepiej chronione przed współczesnymi sezonowymi wariantami wirusa tego podtypu. Podobnie, w przypadku młodych ludzi najwyższa prawdopodobieństwo imprintingu w dzieciństwie dotyczy bardziej nowoczesnego H3N2 (obraz nr 1), co zgadza się z relatywnie niską liczbą klinicznie zarejestrowanych przypadków H3N2 w tej grupie demograficznej.
Obraz nr 1: modele zależności immunitetu od imprintingu w dzieciństwie i czynnika ewolucji wirusów.
Z drugiej strony, różnice te mogą być związane z ewolucją samych podtypów wirusa. H3N2 wykazuje szybszy dryf* swojego fenotypu antygenowego niż H1N1.
Dryf antygenów* — zmiany immunoformujących czynników powierzchniowych wirusów.
Z tego powodu H3N2 może lepiej unikać wcześniej uformowanej odporności u osób dorosłych z doświadczeniem immunologicznym (wcześniej chorujących), podczas gdy H1N1 może być stosunkowo ograniczony w sile swojego działania tylko na osób immunologicznie niewprawnych (nie chorujących wcześniej) dzieci.
Aby sprawdzić wszystkie potencjalne hipotezy, naukowcy przeprowadzili analizę danych epidemiologicznych, tworząc funkcje prawdopodobieństwa dla każdego wariantu modeli statystycznych, których porównanie zrealizowano za pomocą kryterium informacyjnego Akaike (AIC).
Przeprowadzono również dodatkową analizę hipotezy, w której różnice nie byłyby spowodowane imprintingiem, lecz ewolucją wirusów.
Przygotowanie do badania
W modelowaniu hipotez wykorzystano dane Departamentu Zdrowia stanu Arizona (ADHS), a mianowicie 9510 przypadków sezonowego wirusa H1N1 i H3N2 w całym stanie. Około 76% z zarejestrowanych przypadków zostało odnotowanych w szpitalach i laboratoriach, pozostałe przypadki nie zostały sprecyzowane w laboratoriach. Wiadomo również, że około połowa z laboratoryjnie potwierdzonych przypadków była na tyle poważna, że skutkowała hospitalizacją.
Dane wykorzystane w badaniu obejmują okres 22 lat: od sezonu grypowego 1993–1994 do sezonu 2014–2015. Należy zauważyć, że wielkość próby znacznie wzrosła po pandemii w 2009 roku, dlatego ten okres został wykluczony z próby (tabela nr 1).
Tabela nr 1: dane epidemiologiczne z lat 1993–2015 dotyczące zarejestrowanych przypadków wirusów H1N1 i H3N2.
Również ważne jest, aby zauważyć, że od 2004 roku komercyjne laboratoria w USA były zobowiązane do przekazywania wszystkim organom zdrowia publicznego danych dotyczących zakażeń wirusowych pacjentów. Jednak większość analizowanych przypadków (9150/9451) miała miejsce od sezonu 2004–2005, już po wejściu w życie tej zasady.
Z wszystkich 9510 przypadków wykluczono 58, ponieważ były to osoby urodzone przed 1918 rokiem (ich status imprintingu nie może być jednoznacznie określony), oraz jeden przypadek z powodu błędnie podanego roku urodzenia. W ten sposób w modelu analizy znalazło się 9541 przypadków.
Na pierwszym etapie modelowania określono prawdopodobieństwa imprintingu dla wirusów H1N1, H2N2 lub H3N2, specyficzne dla roku urodzenia. Prawdopodobieństwa te odzwierciedlają charakter wpływu wirusa grypy A na dzieci i jego rozpowszechnienie w poszczególnych latach.
Większość osób urodzonych w okresie między pandemią w 1918 a w 1957 roku po raz pierwszy zaraziła się właśnie podtypem H1N1. Osoby urodzone w okresie między pandemią 1957 a 1968 rokiem zostały niemal wszystkie zakażone podtypem H2N2 (1A). Od 1968 roku dominującym podtypem wirusa stał się H3N2, który stał się przyczyną zakażeń większości ludzi z młodszej grupy demograficznej.
Pomimo powszechności H3N2, H1N1 nadal sezonowo krążył w populacji od 1977 roku, powodując imprinting u części osób urodzonych w połowie lat 70.1A).
Jeśli imprinting na poziomie podtypu HA zwiększa prawdopodobieństwo zakażenia podczas sezonowej grypy, to ekspozycja na podtypy H1 lub H3 we wczesnym dzieciństwie powinna zapewnić dożywotnią odporność na nowsze warianty tego samego podtypu HA. Jeśli jednak immunitet imprintingowy działa głównie przeciwko określonym typom NA (neuraminidaza), to dożywotnia ochrona będzie typowa dla N1 lub N2 (1W).
Jeśli jednak imprinting opiera się na szerszym zakresie NA, tzn. zapewnia ochronę przed szerszym spektrum podtypów, to osoby z imprintingiem na H1 i H2 powinny być chronione przed współczesnym sezonowym H1N1. Jednocześnie osoby z imprintingiem na H3 będą chronione tylko przed współczesnym sezonowym H3N2 (1W).
Naukowcy zauważają, że kolinearność (mówiąc w skrócie, równoległość) prognoz różnych modeli imprintingu (1D—1I) była nieunikniona, biorąc pod uwagę ograniczoną różnorodność antygenowych podtypów grypy krążących w populacji w ciągu ostatniego wieku.
Kluczową rolę w różnicowaniu między imprintingiem na poziomie podtypu HA, podtypu NA lub na poziomie grupy HA odgrywają osoby w średnim wieku, które po raz pierwszy zostały zakażone właśnie H2N2 (1W).
Każdy z badanych modeli używał liniowej kombinacji infekcji związanej z wiekiem (1C), oraz infekcji związanej z rokiem urodzenia (1D—1F), w celu uzyskania rozkładu przypadków H1N1 lub H3N2 (1G – 1I).
Całkowicie stworzono 4 modele: najprostszy zawierał tylko czynnik wiekowy, a w bardziej skomplikowanych modelach dodano czynniki imprintingu na poziomie podtypu HA, na poziomie podtypu NA lub na poziomie grupy HA.
Krzywa czynnika wiekowego ma kształt funkcji skokowej, w której względne ryzyko zakażenia zostało ustalone na poziomie 1 w grupie wiekowej 0–4. Oprócz podstawowej grupy wiekowej były jeszcze następujące: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
W modelach, które zawierały efekty imprintingu, zakładano, że odsetek osób w każdym roku urodzenia z ochronnym imprintingiem w dzieciństwie jest proporcjonalny do zmniejszenia ryzyka zakażenia.
W modelowaniu uwzględniono również czynnik ewolucji wirusów. W tym celu wykorzystano dane, które opisywały roczny postęp antygenowy, definiowany jako średnia antygenowa odległość między szczepami danej linii wirusa (H1N1 przed 2009, H1N1 po 2009 i H3N2). „Odległość antygenowa” między dwoma szczepami grypy jest używana jako wskaźnik podobieństwa antygenowego fenotypu oraz potencjalnej immunologicznej ochrony krzyżowej.
Aby ocenić wpływ ewolucji antygenowej na epidemiczną strukturę wiekową, przeprowadzono analizę zmian udziału przypadków u dzieci w sezonach, w których miały miejsce znaczące zmiany antygenowe.
Jeśli poziom dryfu antygenowego jest decydującym czynnikiem ryzyka zakażenia w różnym wieku, to udział przypadków obserwowanych u dzieci powinien być negatywnie skorelowany z rocznym postępem antygenowym. Innymi słowy, szczepy, które nie przeszły znacznych zmian antygenowych w porównaniu do poprzedniego sezonu, nie powinny móc unikać wcześniej istniejącej odporności u dorosłych z immunologicznym doświadczeniem. Takie szczepy będą bardziej aktywne w populacji, która nie ma immunologicznego doświadczenia, czyli wśród dzieci.
Wyniki badania
Analiza danych według lat wykazała, że sezonowy H3N2 był główną przyczyną infekcji wśród osób starszych, podczas gdy H1N1 dotykał ludzi w średnim wieku i młodzież (rysunek nr 2).
Rysunek nr 2: rozkład grypy H1N1 i H3N2 według wieku w różnych okresach czasu.
Ten wzorzec występował zarówno w danych przed pandemią 2009 roku, jak i po niej.
Dane wykazały, że imprinting na poziomie podtypu NA dominuje nad imprintingiem na poziomie podtypu HA (ΔAIC = 34.54). Przy tym praktycznie całkowicie brakowało imprintingu na poziomie grupy HA (ΔAIC = 249.06), jak również brakowało całkowicie imprintingu (ΔAIC = 385.42).
Rysunek nr 3: ocena zgodności modeli z danymi badania.
Wizualna ocena zgodności modeli (3C i 3D) potwierdziła, że modele zawierające efekty imprintingu na wąskich poziomach podtypów NA lub HA zapewniają najlepsze dopasowanie do danych używanych w badaniu. Fakt, że model, w którym brak imprintingu, nie może być potwierdzony danymi, wskazuje, że imprinting jest niezwykle ważnym aspektem kształtowania odporności w populacji dorosłych wobec sezonowych podtypów grypy. Niemniej jednak imprinting działa w bardzo wąskiej specjalizacji, to znaczy działa wyłącznie na określony podtyp, a nie na szeroki zakres podtypów grypy.
Tabela nr 2: ocena dopasowania modeli do danych badania.
Po uwzględnieniu demograficznego rozkładu wieku, zakładane ryzyko wiekowe było najwyższe u dzieci i osób starszych, co odpowiadało gromadzeniu pamięci immunologicznej w dzieciństwie i osłabieniu funkcji immunologicznej u osób starszych (na 3A została pokazana przybliżona krzywa z najlepszego modelu). Wartości parametrów imprintingu były mniejsze od jedności, co wskazuje na pewne zmniejszenie względnego ryzyka (Tabela nr 2). W ramach najlepszego modelu zakładane zmniejszenie względnego ryzyka związanego z imprintingiem w dzieciństwie było silniejsze dla H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42) niż dla H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).
Aby sprawdzić wpływ ewolucji wirusa na wiekowy rozkład ryzyka zakażenia, naukowcy szukali zmniejszenia odsetka przypadków zakażeń wśród dzieci w okresach związanych ze zmianami antygenowymi, kiedy szczepy z wysokim dryfem antygenowym skuteczniej zakażały dorosłych immunologicznie doświadczonych ludzi.
Analiza danych wykazała niewielką, ale nieistotną negatywną korelację między corocznym wzrostem aktywności antygenowej a odsetkiem przypadków H3N2 obserwowanych u dzieci (4A).
Obraz nr 4: wpływ ewolucji wirusa na wiekowy czynnik ryzyka zakażenia.
Jednak nie stwierdzono wyraźnej zależności między zmianami antygenowymi a odsetkiem przypadków obserwowanych u dzieci powyżej 10 roku życia oraz dorosłych. Gdyby ewolucja wirusa odgrywała kluczową rolę w tym rozkładzie, wówczas zaobserwowano by bardziej wyraźne dowody ewolucyjnego wpływu wśród dorosłych, a nie tylko w porównaniu dorosłych z dziećmi poniżej 10 roku życia.
Ponadto, jeśli stopień ewolucyjnych zmian wirusów dominuje w specyficznych dla podtypów różnicach w rozkładzie wieku epidemicznego, to kiedy podtypy H1N1 i H3N2 wykazują takie same stopnie corocznego rozprzestrzeniania antygenu, ich rozkład wieku przypadków zakażeń powinien być bardziej podobny.
Aby dokładniej zapoznać się z niuansami badania, polecam zajrzeć do .
Epilog
W tej pracy naukowcy przeanalizowali dane epidemiologiczne dotyczące przypadków zakażeń H1N1, H3N2 i H2N2. Analiza danych wykazała wyraźną zależność między impresją z dzieciństwa a stopniem ryzyka zakażenia w dorosłości. Innymi słowy, jeśli dziecko w latach 50. zostało zakażone, gdy H1N1 krążył, a H3N2 nie, to w dorosłości prawdopodobieństwo zakażenia H3N2 będzie znacznie większe niż prawdopodobieństwo zakażenia H1N1.
Głównym wnioskiem z tego badania jest to, że ważne jest nie tylko to, czym człowiek chorował w dzieciństwie, ale także w jakiej kolejności. Pamięć immunologiczna, która formuje się przez całe życie, aktywnie „zapisuje” dane pierwszych infekcji wirusowych, co sprzyja bardziej efektywnemu przeciwdziałaniu im w dorosłości.
Naukowcy mają nadzieję, że ich praca pozwoli lepiej przewidywać, które grupy wiekowe są bardziej podatne na działanie danego podtypu grypy. Te informacje mogą pomóc w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się epidemii, zwłaszcza gdy trzeba rozdzielić ograniczoną liczbę szczepionek wśród ludności.
To badanie nie ma na celu znalezienia super-leków na grypę jakiegokolwiek typu, chociaż byłoby to wspaniałe. Skupia się ono na tym, co jest znacznie bardziej realne i ważne w danym momencie — zapobieganiu rozprzestrzenianiu się infekcji. Jeśli nie możemy natychmiast pozbyć się wirusa, musimy mieć wszystkie możliwe narzędzia do jego powstrzymywania. Jednym z najpewniejszych sojuszników każdej epidemii jest lekceważenie jej zarówno ze strony państwa jako całości, jak i każdego człowieka z osobna. Panika, naturalnie, nie jest potrzebna, bo może tylko pogorszyć sytuację, ale środki ostrożności nigdy nie zaszkodzą.
Dziękuję za uwagę, zostańcie ciekawi, dbajcie o siebie i swoich bliskich i życzę wszystkim wspaniałego weekendu, ludzie! 🙂
Trochę reklamy 🙂
Dziękujemy, że jesteś z nami. Podobają Ci się nasze artykuły? Chcesz zobaczyć więcej interesujących materiałów? Wspieraj nas składając zamówienie lub polecając nas znajomym, , unikatowy odpowiednik serwerów entry-level, który został stworzony przez nas dla Ciebie: (dostępne opcje z RAID1 i RAID10, do 24 rdzeni i do 40GB DDR4).
Dell R730xd dwa razy tańszy w centrum danych Equinix Tier IV w Amsterdamie? Tylko u nas w Holandii! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB — od 99 dolarów! Czytaj o tym
Źródło: habr.com
