A atual pandemia de COVID-19 criou muitos problemas que os hackers têm prazer em atacar. Desde protetores faciais impressos em 3D e máscaras médicas caseiras até a substituição de um ventilador mecânico completo, o fluxo de ideias foi inspirador e comovente. Ao mesmo tempo, houve tentativas de avançar em outra área: nas pesquisas voltadas ao combate ao próprio vírus.
Aparentemente, o maior potencial para travar a actual pandemia e ultrapassar todas as subsequentes reside numa abordagem que tente chegar à raiz do problema. Esta abordagem “conheça o seu inimigo” é adotada pelo projeto de computação Folding@Home. Milhões de pessoas aderiram ao projeto e estão doando parte do poder de processamento dos seus processadores e GPUs, criando assim o maior supercomputador [distribuído] da história.
Mas para que exatamente servem todos esses exaflops? Por que é necessário lançar tal poder de computação em ? Que tipo de bioquímica está em ação aqui, por que as proteínas precisam se dobrar? Aqui está uma rápida visão geral do enovelamento de proteínas: o que é, como acontece e por que é importante.
Primeiro, o mais importante: por que as proteínas são necessárias?
As proteínas são estruturas vitais. Eles não apenas fornecem material de construção para as células, mas também servem como catalisadores enzimáticos para quase todas as reações bioquímicas. Esquilos, sejam eles ou , são longas cadeias , localizado em uma determinada sequência. As funções das proteínas são determinadas pelos aminoácidos que estão localizados em determinados locais da proteína. Se, por exemplo, uma proteína necessita de se ligar a uma molécula carregada positivamente, o local de ligação deve ser preenchido com aminoácidos carregados negativamente.
Para compreender como as proteínas adquirem a estrutura que determina a sua função, precisamos rever os fundamentos da biologia molecular e do fluxo de informação na célula.
Produção, ou proteínas começa com o processo . Durante a transcrição, a dupla hélice do DNA, que contém a informação genética da célula, desenrola-se parcialmente, permitindo que as bases nitrogenadas do DNA fiquem disponíveis para uma enzima chamada . A função da RNA polimerase é fazer uma cópia de RNA, ou transcrição, de um gene. Esta cópia de um gene chamado (mRNA), é uma molécula única ideal para controlar fábricas de proteínas intracelulares, que estão envolvidos na produção, ou proteínas.
Os ribossomos agem como máquinas de montagem - eles pegam o modelo de mRNA e o combinam com outros pequenos pedaços de RNA, (tRNA). Cada tRNA possui duas regiões ativas – uma seção de três bases chamada , que deve corresponder aos códons correspondentes do mRNA, e um local para ligação de um aminoácido específico para este . Durante a tradução, as moléculas de tRNA no ribossomo tentam se ligar aleatoriamente ao mRNA usando anticódons. Se for bem-sucedida, a molécula de tRNA liga seu aminoácido ao anterior, formando o próximo elo na cadeia de aminoácidos codificados pelo mRNA.
Esta sequência de aminoácidos é o primeiro nível da hierarquia estrutural das proteínas, razão pela qual é chamada . Toda a estrutura tridimensional de uma proteína e suas funções são derivadas diretamente da estrutura primária e dependem das diversas propriedades de cada um dos aminoácidos e de suas interações entre si. Sem essas propriedades químicas e interações de aminoácidos, eles permaneceriam sequências lineares sem uma estrutura tridimensional. Isso pode ser visto toda vez que você cozinha alimentos - neste processo há calor estrutura tridimensional das proteínas.
Ligações de longo alcance de partes de proteínas
O próximo nível de estrutura tridimensional, indo além do primário, recebeu um nome inteligente . Inclui ligações de hidrogênio entre aminoácidos de ação relativamente próxima. A essência principal dessas interações estabilizadoras se resume a duas coisas: и . A hélice alfa forma a região fortemente enrolada do polipeptídeo, enquanto a folha beta forma a região lisa e larga. Ambas as formações possuem propriedades estruturais e funcionais, dependendo das características dos aminoácidos constituintes. Por exemplo, se a hélice alfa consiste principalmente em aminoácidos hidrofílicos, como ou , então provavelmente participará de reações aquosas.
Hélices alfa e folhas beta em proteínas. As ligações de hidrogênio se formam durante a expressão da proteína.
Estas duas estruturas e suas combinações formam o próximo nível de estrutura proteica - . Ao contrário dos fragmentos simples de estrutura secundária, a estrutura terciária é influenciada principalmente pela hidrofobicidade. Os centros da maioria das proteínas contêm aminoácidos altamente hidrofóbicos, como ou , e a água é excluída devido à natureza "gordurosa" dos radicais. Estas estruturas aparecem frequentemente em proteínas transmembrana incorporadas na membrana da bicamada lipídica que circunda as células. As regiões hidrofóbicas das proteínas permanecem termodinamicamente estáveis dentro da parte gordurosa da membrana, enquanto as regiões hidrofílicas da proteína ficam expostas ao ambiente aquoso em ambos os lados.
Além disso, a estabilidade das estruturas terciárias é garantida por ligações de longo alcance entre aminoácidos. Um exemplo clássico de tais conexões é , ocorrendo frequentemente entre dois radicais cisteína. Se você sentiu um cheiro parecido com ovo podre em um salão de cabeleireiro durante um procedimento de permanente no cabelo de uma cliente, então isso foi uma desnaturação parcial da estrutura terciária da queratina contida no cabelo, que ocorre através da redução das ligações dissulfeto com o ajuda de contendo enxofre misturas.
A estrutura terciária é estabilizada por interações de longo alcance, como hidrofobicidade ou ligações dissulfeto.
Podem ocorrer ligações dissulfeto entre radicais na mesma cadeia polipeptídica ou entre cisteínas de diferentes cadeias completas. Formam-se interações entre diferentes cadeias nível de estrutura proteica. Um excelente exemplo de estrutura quaternária é está no seu sangue. Cada molécula de hemoglobina consiste em quatro globinas idênticas, partes proteicas, cada uma das quais é mantida em uma posição específica dentro do polipeptídeo por pontes dissulfeto, e também está associada a uma molécula heme contendo ferro. Todas as quatro globinas estão conectadas por pontes dissulfeto intermoleculares, e a molécula inteira se liga a várias moléculas de ar ao mesmo tempo, até quatro, e é capaz de liberá-las conforme necessário.
Modelagem de estruturas em busca da cura para doenças
As cadeias polipeptídicas começam a se dobrar em sua forma final durante a tradução, à medida que a cadeia crescente sai do ribossomo, assim como um pedaço de fio de liga de memória pode assumir formas complexas quando aquecido. Contudo, como sempre na biologia, as coisas não são tão simples.
Em muitas células, os genes transcritos passam por extensa edição antes da tradução, alterando significativamente a estrutura básica da proteína em comparação com a sequência de bases pura do gene. Nesse caso, os mecanismos de tradução muitas vezes contam com a ajuda de acompanhantes moleculares, proteínas que se ligam temporariamente à cadeia polipeptídica nascente e evitam que ela assuma qualquer forma intermediária, da qual não poderão passar para a final.
Isto tudo para dizer que prever a forma final de uma proteína não é uma tarefa trivial. Durante décadas, a única maneira de estudar a estrutura das proteínas era através de métodos físicos como a cristalografia de raios X. Somente no final da década de 1960 é que os químicos biofísicos começaram a construir modelos computacionais de enovelamento de proteínas, concentrando-se principalmente na modelagem de estruturas secundárias. Esses métodos e seus descendentes requerem enormes quantidades de dados de entrada além da estrutura primária - por exemplo, tabelas de ângulos de ligação de aminoácidos, listas de hidrofobicidade, estados carregados e até mesmo conservação de estrutura e função ao longo de escalas de tempo evolutivas - tudo para adivinhe o que vai acontecer com a proteína final.
Os métodos computacionais atuais para previsão de estruturas secundárias, como aqueles executados na rede Folding@Home, funcionam com cerca de 80% de precisão – o que é muito bom considerando a complexidade do problema. Os dados gerados por modelos preditivos sobre proteínas como a proteína spike do SARS-CoV-2 serão comparados com dados de estudos físicos do vírus. Com isso, será possível obter a estrutura exata da proteína e, quem sabe, entender como o vírus se liga aos receptores uma pessoa localizada no trato respiratório que leva ao corpo. Se conseguirmos descobrir essa estrutura, poderemos encontrar medicamentos que bloqueiem a ligação e previnam a infecção.
A pesquisa de dobramento de proteínas está no centro da nossa compreensão de tantas doenças e infecções que, mesmo quando usamos a rede Folding@Home para descobrir como derrotar o COVID-19, que vimos explodir em crescimento ultimamente, a rede venceu. Não fique ocioso por muito tempo. É uma ferramenta de pesquisa adequada para estudar os padrões proteicos subjacentes a dezenas de doenças de dobramento incorreto de proteínas, como a doença de Alzheimer ou a variante da doença de Creutzfeldt-Jakob, muitas vezes chamada incorretamente de doença da vaca louca. E quando outro vírus aparecer inevitavelmente, estaremos prontos para começar a combatê-lo novamente.
Fonte: habr.com