Quase todos nós ouvimos ou lemos notícias sobre a propagação do coronavírus. Assim como em qualquer outra doença, o diagnóstico precoce é fundamental na luta contra o novo vírus. No entanto, nem todos os infectados apresentam o mesmo conjunto de sintomas, e até mesmo os scanners nos aeroportos, projetados para detectar sinais de infecção, nem sempre conseguem identificar um doente entre a multidão de passageiros. Surge a pergunta: por que o mesmo vírus se manifesta de maneira diferente em diferentes pessoas? A resposta inicial, naturalmente, é a imunidade. Contudo, esse não é o único parâmetro importante que influencia a variação dos sintomas e a gravidade da doença. Cientistas das universidades da Califórnia e do Arizona (EUA) descobriram que a força de resistência aos vírus depende não apenas dos subtipos de gripe que a pessoa contraiu ao longo da vida, mas também da sequência deles. O que exatamente os cientistas conseguiram descobrir, quais metodologias foram utilizadas na pesquisa e como esse trabalho pode ajudar na luta contra epidemias? As respostas a essas perguntas estão no relatório do grupo de pesquisa. Vamos lá.
Base da pesquisa
Como sabemos, a gripe se manifesta de maneiras diferentes em pessoas diferentes. Além do fator humano (sistema imunológico, uso de antivirais, medidas de prevenção etc.), um aspecto importante é o próprio vírus, ou melhor, seu subtipo, que afeta cada doente. Cada subtipo possui suas características, incluindo o grau de afetação de diferentes grupos demográficos. Os cientistas observam que os vírus H1N1 ('gripe suína') e H3N2 (gripe de Hong Kong), que são os mais prevalentes atualmente, afetam de maneira diferente pessoas de diversas idades: o H3N2 é a causa da maioria dos casos graves da doença em idosos, sendo também atribuído à maior parte das fatalidades; o H1N1 é menos mortal, mas frequentemente afeta pessoas de meia-idade e jovens.
Essas diferenças podem ser atribuídas tanto à variação na velocidade de evolução dos próprios vírus quanto à diferença em imunomemória* entre crianças.
A imunomemória* é uma espécie de memória de longo prazo do sistema imunológico, formada com base nos ataques virais experimentados pelo organismo e nas reações a eles.
Neste estudo, os pesquisadores analisaram dados epidemiológicos para determinar se o imprinting na infância influencia a epidemiologia da gripe sazonal e, em caso afirmativo, se isso ocorre principalmente através de imunidade homosubtipica* memória imune ou por meio de uma memória mais ampla heterosubtipica* memória.
Imunidade homosubtipica* — a infecção por vírus da gripe sazonal tipo A contribui para o desenvolvimento de proteção imunológica contra um subtipo específico do vírus.
Imunidade heterosubtipica* — a infecção por vírus da gripe sazonal tipo A contribui para o desenvolvimento de proteção imunológica contra subtipos relacionados ao vírus em questão.
Em outras palavras, a imunidade infantil e tudo o que ela experienciou deixa sua marca na imunidade para toda a vida. Estudos anteriores mostraram que os adultos têm uma imunidade mais forte contra os tipos de vírus aos quais foram expostos na infância. Recentemente também foi estabelecido que o imprinting oferece proteção contra novos subtipos do vírus da gripe aviária do mesmo grupo filogenético de hemaglutininas (hemagglutinin, HA), como ocorreu na primeira infecção na infância.
Até recentemente, a proteção cruzada estreita, específica para variantes de um subtipo de HA, era considerada a principal forma de proteção contra a gripe sazonal. No entanto, há novos dados sugerindo que a formação da imunidade também pode ser influenciada pela memória de outros antígenos da gripe (por exemplo, neuraminidase, NA). Desde 1918, três subtipos de HA foram registrados entre as pessoas: H1, H2 e H3. Desses, H1 e H2 pertencem ao grupo filogenético 1, enquanto H3 pertence ao grupo 2.
Considerando que o imprinting provavelmente causa múltiplas mudanças na memória imunológica, pode-se supor que essas alterações têm uma certa hierarquia.
Os cientistas notam que desde 1977, dois subtipos do vírus da gripe A — H1N1 e H3N2 — circularam sazonalmente entre a população. As diferenças na demografia das infecções e nos sintomas eram bastante evidentes, mas pouco estudadas. Essas diferenças podem estar relacionadas com o imprinting na infância: pessoas mais velhas muito provavelmente foram expostas ao H1N1 em sua juventude (de 1918 a 1975, esse foi o único subtipo circulante entre humanos). Consequentemente, atualmente essas pessoas estão melhor protegidas contra as variantes sazonais modernas deste subtipo viral. Da mesma forma, os jovens têm a maior probabilidade de imprinting na infância relacionada ao H3N2 mais moderno (imagem nº 1), o que é consistente com o número relativamente baixo de casos clinicamente registrados de H3N2 nesse grupo demográfico.
Imagem nº 1: variantes dos modelos de dependência da imunidade no imprinting da infância e do fator de evolução viral.
Por outro lado, essas diferenças podem estar relacionadas com a evolução dos próprios subtipos virais. Assim, o H3N2 demonstra uma deriva* de seu fenótipo antigênico mais rápida do que o H1N1.
Deriva de antígenos* — mudanças nos fatores superficiais que induzem imunidade dos vírus.
Por essa razão, o H3N2 pode evitar melhor a imunidade previamente formada em adultos imunologicamente experientes (que já tiveram a doença), enquanto o H1N1 pode ser relativamente limitado em sua força de impacto exclusivamente em crianças imunologicamente inexperientes (que nunca tiveram a doença).
Para testar todas as hipóteses prováveis, os cientistas realizaram uma análise de dados epidemiológicos, criando funções de verossimilhança para cada variante de modelos estatísticos, cujas comparações foram feitas por meio do critério de informação de Akaike (AIC).
Também foi realizada uma análise adicional da hipótese em que as diferenças não são atribuídas ao imprinting, mas à evolução dos vírus.
Preparação para o estudo
Na modelagem de hipóteses, foram utilizados dados do Departamento de Saúde do Estado do Arizona (ADHS), especificamente 9510 casos sazonais de H1N1 e H3N2 em todo o estado. Aproximadamente 76% dos casos registrados foram registrados em hospitais e laboratórios, enquanto os outros casos não foram especificados em laboratórios. Também se sabe que cerca da metade dos casos confirmados por laboratório foram suficientemente graves, resultando em hospitalização.
Os dados utilizados no estudo abrangem um período de 22 anos, desde a temporada de influenza de 1993–1994 até a temporada de 2014–2015. Vale ressaltar que o tamanho da amostra aumentou significativamente após a pandemia de 2009, por isso esse período foi excluído da amostra (Tabela nº 1).
Tabela nº 1: dados epidemiológicos de 1993 a 2015 sobre os casos registrados dos vírus H1N1 e H3N2.
É importante considerar que, a partir de 2004, os laboratórios comerciais nos EUA foram obrigados a enviar todos os dados relacionados à infecção viral dos pacientes às autoridades de saúde pública. No entanto, a maioria dos casos analisados (9150/9451) foi observada a partir da temporada de 2004–2005, já após a implementação dessa regra.
Dos 9510 casos, 58 foram excluídos por serem pessoas nascidas antes de 1918 (seu status de impressão não pode ser determinado com precisão) e um caso devido a um ano de nascimento incorreto. Assim, 9541 casos foram incluídos no modelo de análise.
Na primeira fase da modelagem, foram determinadas as probabilidades de impressão para os vírus H1N1, H2N2 ou H3N2, específicas para o ano de nascimento. Essas probabilidades refletem a natureza da infecção pelo vírus influenza A em crianças e sua prevalência ao longo dos anos.
A maioria das pessoas nascidas entre as pandemias de 1918 e 1957 foi infectada pela primeira vez pelo subtipo H1N1. As pessoas nascidas entre as pandemias de 1957 e 1968 foram praticamente todos infectadas pelo subtipo H2N2 (1A). A partir de 1968, o subtipo de vírus predominante foi H3N2, que causou infecções na maioria das pessoas do grupo demográfico jovem.
Apesar da prevalência do H3N2, o H1N1 continuou a circular sazonalmente entre a população desde 1977, causando impressão em parte das pessoas nascidas a partir da metade da década de 1970 (1A).
Se o imprinting no nível do subtipo HA formar a probabilidade de infecção durante a gripe sazonal, então a exposição aos subtipo H1 ou H3 na primeira infância deve proporcionar imunidade vitalícia a variantes mais modernas do mesmo subtipo HA. Se a imunidade por imprinting, por outro lado, funciona principalmente contra tipos específicos de NA (neuraminidase), então a proteção vitalícia será característica de N1 ou N2 (1B).
Se, por outro lado, o imprinting é baseado em um HA mais abrangente, ou seja, há proteção contra uma gama mais ampla de subtipos, então as pessoas com imprinting de H1 e H2 devem estar protegidas contra o moderno H1N1 sazonal. Ao mesmo tempo, as pessoas com imprinting de H3 estarão protegidas apenas contra o moderno H3N2 sazonal (1B).
Os cientistas observam que a colinearidade (em termos simples, paralelismo) das previsões de diferentes modelos de imprinting (1D—1I) era inevitável, dada a diversidade limitada de subtipos antigênicos de gripe que circularam entre a população durante o último século.
Um papel crucial na diferenciação entre imprinting no nível do subtipo HA, subtipo NA ou no nível do grupo HA é desempenhado por pessoas de meia-idade que se infectaram pela primeira vez com H2N2 (1B).
Cada um dos modelos testados utilizou uma combinação linear de infecções relacionadas à idade (1C), e infecções relacionadas ao ano de nascimento (1D—1F), para obter a distribuição dos casos de H1N1 ou H3N2 (1G – 1I).
Um total de 4 modelos foram criados: o mais simples continha apenas o fator etário, enquanto os modelos mais complexos acrescentaram fatores de imprinting no nível do subtipo HA, no nível do subtipo NA ou no nível do grupo HA.
A curva do fator etário tem a forma de uma função em阶梯, na qual o risco relativo de infecção foi estabelecido como 1 no grupo etário de 0–4. Além do grupo etário primário, havia os seguintes: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
Nos modelos que continham os efeitos do imprinting, assumiu-se que a proporção de pessoas em cada ano de nascimento com imprinting protetor na infância era proporcional à redução do risco de infecção.
Além disso, o modelo considerou o fator da evolução viral. Para isso, foram utilizados dados que descreviam o progresso antigénico anual, que foi definido como a média da distância antigénica entre as estirpes de uma determinada linhagem viral (H1N1 antes de 2009, H1N1 após 2009 e H3N2). A "distância antigénica" entre duas estirpes do vírus da gripe é utilizada como um indicador de similaridade do fenótipo antigénico e da potencial proteção imunológica cruzada.
Para avaliar o impacto da evolução antigénica na distribuição etária epidêmica, foi realizada uma verificação das mudanças na proporção de casos em crianças durante as temporadas em que ocorreram grandes alterações antigénicas.
Se o nível de deriva antigénica for um fator decisivo para o risco etário de infecção, a proporção de casos observados em crianças deve estar negativamente relacionada ao progresso antigénico anual. Em outras palavras, as estirpes que não sofreram alterações antigénicas significativas em comparação com a temporada anterior devem ser incapazes de evitar a imunidade previamente existente em adultos com experiência imunológica. Essas estirpes serão mais ativas entre a população sem experiência imunológica, ou seja, entre crianças.
Resultados da Pesquisa
A análise dos dados ao longo dos anos mostrou que o H3N2 sazonal foi a principal causa de infecções entre a população idosa, enquanto o H1N1 afetava pessoas de idade média e jovens (imagem nº 2).
Imagem nº 2: distribuição da gripe H1N1 e H3N2 por idade em diferentes períodos.
Esse padrão esteve presente tanto nos dados anteriores à pandemia de 2009 quanto após ela.
Os dados mostraram que o imprinting no nível do subtipo NA prevaleceu sobre o imprinting no nível do subtipo HA (ΔAIC = 34.54). Ao mesmo tempo, houve praticamente ausência de imprinting no nível do grupo HA (ΔAIC = 249.06), assim como uma total ausência de imprinting (ΔAIC = 385.42).
Imagem nº 3: avaliação da adequação dos modelos aos dados do estudo.
Avaliação visual da adequação dos modelos (3C e 3D) confirmou que os modelos que contêm efeitos de imprinting em subtipos estreitos NA ou HA fornecem a melhor correspondência com os dados utilizados na pesquisa. O fato de que o modelo sem imprinting não pode ser validado pelos dados indica que o imprinting é um aspecto extremamente importante na formação da imunidade da população adulta em relação aos subtipos sazonais da gripe. No entanto, o imprinting funciona com uma especialização muito estreita, ou seja, age exclusivamente sobre um subtipo específico, e não sobre um amplo espectro de subtipos de gripe.
Tabela nº 2: avaliação da correspondência dos modelos com os dados da pesquisa.
Após considerar a distribuição demográfica por idade, o risco etário presumido foi mais alto em crianças e idosos, correspondendo ao acúmulo de memória imunológica na infância e à enfraquecimento da função imunológica em idosos (na 3A é mostrada a curva aproximada do melhor modelo). As estimativas dos parâmetros de imprinting foram inferiores a um, o que indica alguma redução do risco relativo (tabela nº 2). No âmbito do melhor modelo, a redução presumida do risco relativo devido ao imprinting na infância foi mais forte para o H1N1 (0,34, IC 95% 0,29–0,42) do que para o H3N2 (0,71, IC 95% 0,62–0,82).
Para verificar a influência da evolução viral na distribuição etária do risco de infecção, os pesquisadores buscaram uma diminuição da proporção de casos de infecção entre crianças em períodos associados a mudanças antigênicas, quando cepas com alta deriva antigênica infectavam de maneira mais eficaz adultos imunologicamente experientes.
A análise dos dados mostrou uma leve correlação negativa, mas não significativa, entre o aumento anual da atividade antigênica e a proporção de casos de H3N2 observados em crianças (4A).
Imagem nº 4: influência da evolução viral no fator etário do risco de infecção.
No entanto, não foi identificada uma relação clara entre as mudanças antigênicas e a proporção de casos observados em crianças com mais de 10 anos e adultos. Se a evolução viral desempenhasse um papel principal nessa distribuição, seriam observadas evidências mais claras do impacto evolutivo entre adultos, e não apenas na comparação entre adultos e crianças com menos de 10 anos.
Além disso, se o grau de mudanças evolutivas dos vírus for dominante para as diferenças específicas de subtipo na distribuição da idade epidêmica, então, quando os subtipo H1N1 e H3N2 mostrarem graus iguais de disseminação anual do antígeno, a distribuição etária dos casos de infecção deve parecer mais semelhante.
Para um conhecimento mais detalhado sobre as nuances da pesquisa, recomendo dar uma olhada em .
Epílogo
Neste trabalho, os cientistas analisaram dados epidemiológicos de casos de infecção por H1N1, H3N2 e H2N2. A análise dos dados mostrou uma clara dependência do imprinting na infância e o grau de risco de infecção na idade adulta. Em outras palavras, se uma criança foi infectada na década de 50, quando o H1N1 circulava e o H3N2 estava ausente, a probabilidade de infecção por H3N2 na idade adulta será muito maior do que a de contrair H1N1.
A principal conclusão deste estudo é que não importa apenas o que a pessoa teve na infância, mas também em que sequência. A memória imunológica, que se forma ao longo da vida, ativa e 'grava' os dados das primeiras infecções virais, o que contribui para uma resposta mais eficaz a elas na idade adulta.
Os cientistas esperam que seu trabalho permita prever melhor quais grupos etários estão mais propensos a serem afetados por um determinado subtipo de gripe. Esse conhecimento pode auxiliar na prevenção da disseminação de epidemias, especialmente quando é necessário distribuir um número limitado de vacinas entre a população.
Este estudo não está focado na busca por supermedicamentos contra a gripe de qualquer tipo, embora seria maravilhoso. Ele visa algo muito mais realista e importante no momento — prevenir a disseminação da infecção. Se não podemos nos livrar do vírus instantaneamente, devemos ter todas as ferramentas possíveis para controlá-lo. Um dos aliados mais certos de qualquer epidemia é a desatenção tanto do Estado como de cada indivíduo em particular. O pânico, naturalmente, não é necessário, pois só pode piorar a situação, mas as medidas de precaução nunca são demais.
Obrigado pela atenção, mantenham-se curiosos, cuidem de si e de seus entes queridos e tenham um ótimo final de semana, pessoal! 🙂
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Fonte: habr.com
