Quase todos nós já ouvimos ou lemos notícias sobre a propagação do coronavírus. Tal como acontece com qualquer outra doença, o diagnóstico precoce é importante na luta contra um novo vírus. No entanto, nem todas as pessoas infectadas apresentam o mesmo conjunto de sintomas, e mesmo os scanners dos aeroportos concebidos para detectar sinais de infecção nem sempre identificam com sucesso o paciente no meio de uma multidão de passageiros. Surge a pergunta: por que o mesmo vírus se manifesta de maneira diferente em pessoas diferentes? Naturalmente, a primeira resposta é a imunidade. No entanto, este não é o único parâmetro importante que influencia a variabilidade dos sintomas e a gravidade da doença. Cientistas da Universidade da Califórnia e do Arizona (EUA) descobriram que a força da resistência aos vírus depende não apenas dos subtipos de gripe que uma pessoa teve ao longo da vida, mas também de sua sequência. O que exatamente os cientistas descobriram, quais métodos foram utilizados no estudo e como esse trabalho pode ajudar no combate às epidemias? Encontraremos respostas a essas perguntas no relatório do grupo de pesquisa. Ir.
Base do estudo
Como sabemos, a gripe se manifesta de forma diferente em pessoas diferentes. Além do fator humano (sistema imunológico, uso de antivirais, medidas preventivas, etc.), um aspecto importante é o próprio vírus, ou melhor, seu subtipo, que infecta determinado paciente. Cada subtipo tem características próprias, incluindo a extensão em que os diferentes grupos demográficos são afetados. Os cientistas observam que os vírus H1N1 (“gripe suína”) e H3N2 (gripe de Hong Kong), que se tornaram os mais comuns no momento, afetam pessoas de diferentes idades de maneira diferente: o H3N2 causa os casos mais graves da doença em idosos, e também é atribuído à maioria das mortes; O H1N1 é menos mortal, mas afeta mais frequentemente pessoas de meia-idade e jovens.
Essas diferenças podem ser devidas tanto à diferença na taxa de evolução dos próprios vírus quanto à diferença na impressão imunológica* em crianças.
Impressão imunológica* - uma espécie de memória de longo prazo do sistema imunológico, formada com base em ataques virais experimentados ao corpo e suas reações a eles.
Neste estudo, os investigadores analisaram dados epidemiológicos para determinar se o imprinting infantil influencia a epidemiologia da gripe sazonal e, em caso afirmativo, se actua principalmente através de homossubtípico* memória imunológica ou através de heterossubtípico* memória.
Imunidade homosubtípica* — a infecção pelo vírus da gripe sazonal A promove o desenvolvimento da defesa imunitária contra um subtipo específico do vírus.
Imunidade heterossubtípica* — a infecção pelo vírus da gripe sazonal A promove o desenvolvimento da defesa imunitária contra subestirpes não relacionadas com este vírus.
Ou seja, a imunidade de uma criança e tudo o que ela vivencia deixa sua marca no sistema imunológico para o resto da vida. Estudos anteriores demonstraram que os adultos têm imunidade mais forte contra os tipos de vírus com os quais foram infectados quando crianças. Recentemente, também foi demonstrado que o imprinting protege contra novos subtipos de vírus da gripe aviária do mesmo grupo filogenético da hemaglutinina.hemaglutinina, HA), como acontece com a primeira infecção na infância.
Até recentemente, a imunidade de protecção cruzada estreita específica para variantes de um subtipo de HA era considerada o principal modo de protecção contra a gripe sazonal. Contudo, existem novas evidências que sugerem que a formação da imunidade também pode ser influenciada pela memória de outros antigénios da gripe (por exemplo, neuraminidase, NA). Desde 1918, três subtipos de AN foram identificados em humanos: H1, H2 e H3. Além disso, H1 e H2 pertencem ao grupo filogenético 1 e H3 ao grupo 2.
Dado o fato de que o imprinting provavelmente causa múltiplas alterações na memória imunológica, pode-se presumir que essas alterações tenham uma certa hierarquia.
Os cientistas observam que, desde 1977, dois subtipos de gripe A – H1N1 e H3N2 – têm circulado sazonalmente entre a população. Ao mesmo tempo, as diferenças na demografia da infecção e nos sintomas eram bastante óbvias, mas pouco estudadas. Estas diferenças podem ser devidas especificamente à impressão infantil: as pessoas mais velhas foram quase certamente expostas ao H1N1 quando crianças (de 1918 a 1975 foi o único subtipo que circulou nos seres humanos). Consequentemente, estas pessoas estão agora mais bem protegidas das modernas variantes sazonais do vírus deste subtipo. Da mesma forma, entre os adultos jovens, a maior probabilidade de imprinting infantil é para o H3N2 mais recente (imagem #1), o que é consistente com o número relativamente baixo de casos clinicamente relatados de H3N2 neste grupo demográfico.
Imagem nº 1: modelos variantes da dependência da imunidade do imprinting na infância e do fator de evolução viral.
Por outro lado, estas diferenças podem estar associadas à evolução dos próprios subtipos de vírus. Assim, o H3N2 demonstra mais rápido à deriva* seu fenótipo antigênico do que o H1N1.
Deriva de antígeno* — alterações nos fatores de superfície formadores do sistema imunológico dos vírus.
Por esta razão, o H3N2 pode ser mais capaz de escapar à imunidade pré-existente em adultos imunologicamente experientes, enquanto o H1N1 pode ser relativamente limitado nos seus efeitos apenas em crianças imunologicamente virgens.
Para testar todas as hipóteses plausíveis, os cientistas analisaram dados epidemiológicos criando funções de verossimilhança para cada variante dos modelos estatísticos, que foram comparadas usando o Critério de Informação de Akaike (AIC).
Também foi realizada uma análise adicional sobre a hipótese de que as diferenças não se devem ao imprinting na evolução dos vírus.
Preparação do estudo
A modelagem de hipóteses utilizou dados do Departamento de Serviços de Saúde do Arizona (ADHS) de 9510 casos sazonais de H1N1 e H3N2 em todo o estado. Aproximadamente 76% dos casos notificados foram registrados em hospitais e laboratórios, os demais casos não foram especificados em laboratórios. Sabe-se também que aproximadamente metade dos casos diagnosticados laboratorialmente eram graves o suficiente para resultar em hospitalização.
Os dados utilizados no estudo abrangem um período de 22 anos, desde a temporada de gripe de 1993-1994 até a temporada de 2014-2015. É importante notar que o tamanho das amostras aumentou acentuadamente após a pandemia de 2009, pelo que este período foi excluído da amostra (Tabela 1).
Tabela nº 1: dados epidemiológicos de 1993 a 2015 referentes aos casos registrados dos vírus H1N1 e H3N2.
Também é importante considerar que, desde 2004, os laboratórios comerciais nos Estados Unidos são obrigados a transmitir todos os dados relativos à infecção viral dos pacientes às autoridades governamentais de saúde. Porém, a maioria dos casos analisados (9150/9451) ocorreu a partir da temporada 2004-2005, após a entrada em vigor da regra.
De todos os 9510 casos, 58 foram excluídos porque eram pessoas com ano de nascimento anterior a 1918 (o seu estado de impressão não pode ser claramente determinado), e outro 1 caso porque o ano de nascimento foi especificado incorretamente. Assim, foram incluídos 9541 casos no modelo de análise.
Na primeira etapa da modelagem foram determinadas as probabilidades de imprinting para os vírus H1N1, H2N2 ou H3N2, específicas ao ano de nascimento. Estas probabilidades reflectem o padrão de exposição à gripe A em crianças e a sua prevalência por ano.
A maioria das pessoas nascidas entre as pandemias de 1918 e 1957 foram infectadas pela primeira vez com o subtipo H1N1. As pessoas nascidas entre as pandemias de 1957 e 1968 foram quase todas infectadas com o subtipo H2N2 (1А). E desde 1968, o subtipo dominante do vírus foi o H3N2, que se tornou a causa de infecção da maioria das pessoas do grupo demográfico jovem.
Apesar da prevalência do H3N2, o H1N1 ainda circula sazonalmente na população desde 1977, causando imprinting em uma proporção de pessoas nascidas desde meados da década de 1970 (1А).
Se o imprinting no nível do subtipo de AN molda a probabilidade de infecção durante a gripe sazonal, então a exposição aos subtipos de AN H1 ou H3 na primeira infância deve fornecer imunidade vitalícia a variantes mais recentes do mesmo subtipo de AN. Se a impressão da imunidade funcionar em maior medida contra certos tipos de NA (neuraminidase), então a proteção vitalícia será característica de N1 ou N2 (1V).
Se a impressão for baseada em um NA mais amplo, ou seja, Se ocorrer proteção contra uma gama mais ampla de subtipos, então os indivíduos infectados pelo H1 e H2 devem ser protegidos do moderno H1N1 sazonal. Ao mesmo tempo, as pessoas infectadas com o H3 estarão protegidas apenas do moderno H3N2 sazonal (1V).
Os cientistas observam que a colinearidade (grosso modo, paralelismo) das previsões de vários modelos de impressão (1D-1I) era inevitável dada a diversidade limitada de subtipos antigênicos da gripe que circularam na população ao longo do século passado.
O papel mais importante na diferenciação entre imprinting no subtipo HA, subtipo NA ou nível de grupo HA é desempenhado por pessoas de meia-idade que foram infectadas pela primeira vez com H2N2 (1V).
Cada um dos modelos testados utilizou uma combinação linear de infecção relacionada à idade (1S) e infecção associada ao ano de nascimento (1D-1F), para obter a distribuição dos casos de H1N1 ou H3N2 (1G - 1I).
Foram criados um total de 4 modelos: o mais simples continha apenas o fator idade, e modelos mais complexos adicionaram fatores de imprinting no nível do subtipo HA, no nível do subtipo NA ou no nível do grupo HA.
A curva do fator idade tem a forma de uma função escalonada na qual o risco relativo de infecção foi definido como 1 na faixa etária de 0 a 4 anos. Além da faixa etária primária, havia também o seguinte: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
Nos modelos que incluíram efeitos de imprinting, assumiu-se que a proporção de indivíduos em cada ano de nascimento com imprinting protetor na infância era proporcional à redução do risco de infecção.
O fator de evolução viral também foi levado em consideração na modelagem. Para fazer isso, utilizamos dados que descreveram o progresso antigênico anual, que foi definido como a distância antigênica média entre cepas de uma linhagem viral específica (H1N1 antes de 2009, H1N1 após 2009 e H3N2). A "distância antigênica" entre duas cepas de influenza é usada como um indicador de similaridade no fenótipo antigênico e potencial proteção imunológica cruzada.
Para avaliar o impacto da evolução antigénica na distribuição etária da epidemia, foram testadas alterações na proporção de casos em crianças durante as estações em que ocorreram fortes alterações antigénicas.
Se o nível de desvio antigénico for um factor crítico no risco de infecção relacionado com a idade, então a proporção de casos observados em crianças deverá estar negativamente associada ao progresso antigénico anual. Por outras palavras, as estirpes que não sofreram alterações antigénicas significativas em relação à estação anterior não deverão ser capazes de escapar à imunidade pré-existente em adultos imunologicamente experientes. Tais cepas serão mais ativas entre populações sem experiência imunológica, ou seja, entre crianças.
Resultados do estudo
A análise dos dados por ano mostrou que o H3N2 sazonal foi a principal causa de infecção entre as populações mais idosas, enquanto o H1N1 afetou pessoas de meia-idade e jovens (imagem #2).
Imagem nº 2: Distribuição da gripe H1N1 e H3N2 por idade em diferentes períodos de tempo.
Esse padrão estava presente tanto nos dados anteriores à pandemia de 2009 quanto depois dela.
Os dados mostraram que o imprinting no nível do subtipo NA predomina sobre o imprinting no nível do subtipo HA (ΔAIC = 34.54). Ao mesmo tempo, houve ausência quase completa de imprinting ao nível do grupo HA (ΔAIC = 249.06), bem como ausência completa de imprinting (ΔAIC = 385.42).
Imagem nº 3: Avaliando o ajuste dos modelos aos dados da pesquisa.
Avaliação visual do ajuste do modelo (3C и 3D) confirmaram que os modelos contendo efeitos de imprinting em níveis estreitos dos subtipos NA ou HA forneceram o melhor ajuste aos dados utilizados no estudo. O facto de o modelo em que o imprinting está ausente não poder ser apoiado por dados sugere que o imprinting é um aspecto criticamente importante do desenvolvimento da imunidade na população adulta em relação aos subtipos de gripe sazonal. Porém, o imprinting atua em uma especialização muito restrita, ou seja, atua exclusivamente em um subtipo específico, e não em todo o espectro de subtipos de influenza.
Tabela nº 2: avaliação do ajuste dos modelos aos dados da pesquisa.
Depois de controlar a distribuição demográfica por idade, o risco estimado relacionado com a idade foi mais elevado em crianças e adultos mais velhos, consistente com a acumulação de memória imunitária na infância e com a função imunitária enfraquecida em adultos mais velhos (pelo menos 3А uma curva aproximada do melhor modelo é mostrada). As estimativas dos parâmetros de impressão foram inferiores a um, indicando uma ligeira redução no risco relativo (Tabela 2). No melhor modelo, a redução estimada do risco relativo do imprinting infantil foi maior para o H1N1 (0.34, IC 95% 0.29–0.42) do que para o H3N2 (0.71, IC 95% 0.62–0.82).
Para testar a influência da evolução viral na distribuição etária do risco de infecção, os investigadores procuraram uma diminuição na proporção de infecções entre crianças durante os períodos associados à alteração antigénica, quando as estirpes com elevada deriva antigénica eram mais eficazes na infecção de adultos imunologicamente experientes.
A análise dos dados mostrou uma pequena associação negativa, mas não significativa, entre o aumento anual da atividade antigênica e a proporção de casos de H3N2 observados em crianças (4А).
Imagem nº 4: a influência da evolução viral no fator de risco de infecção relacionado à idade.
No entanto, não foi encontrada uma relação clara entre as alterações antigénicas e a proporção de casos observados em crianças com mais de 10 anos de idade e em adultos. Se a evolução viral desempenhasse um papel importante nesta distribuição, o resultado seria uma evidência mais clara da influência evolutiva entre adultos, e não apenas quando comparamos adultos e crianças com menos de 10 anos de idade.
Além disso, se o grau de mudança evolutiva viral é dominante para diferenças específicas de subtipos nas distribuições etárias epidêmicas, então, quando os subtipos H1N1 e H3N2 apresentam taxas semelhantes de propagação anual de antígenos, suas distribuições etárias de infecções deveriam parecer mais semelhantes.
Para uma compreensão mais detalhada das nuances do estudo, recomendo dar uma olhada em .
Epílogo
Neste trabalho, os cientistas analisaram dados epidemiológicos de casos de infecção por H1N1, H3N2 e H2N2. A análise dos dados mostrou uma relação clara entre o imprinting na infância e o risco de infecção na idade adulta. Em outras palavras, se uma criança na década de 50 foi infectada quando o H1N1 estava circulando e o H3N2 não estava presente, então na idade adulta a probabilidade de ser infectada pelo H3N2 será muito maior do que a probabilidade de pegar o H1N1.
A principal conclusão deste estudo é que é importante não apenas o que uma pessoa sofreu na infância, mas também em que sequência. A memória imunológica, que se desenvolve ao longo da vida, “regista” ativamente os dados das primeiras infecções virais, o que contribui para um combate mais eficaz às mesmas na idade adulta.
Os cientistas esperam que o seu trabalho permita prever melhor quais grupos etários são mais suscetíveis aos efeitos de quais subtipos de gripe. Este conhecimento pode ajudar a prevenir a propagação de epidemias, especialmente se for necessário distribuir um número limitado de vacinas à população.
Esta pesquisa não visa encontrar supercuras para qualquer tipo de gripe, embora isso fosse ótimo. Visa o que é muito mais real e importante neste momento – prevenir a propagação da infecção. Se não conseguirmos livrar-nos do vírus instantaneamente, então devemos ter todas as ferramentas possíveis para o conter. Um dos aliados mais fiéis de qualquer epidemia é a atitude descuidada em relação a ela, tanto por parte do Estado em geral como de cada pessoa em particular. O pânico, claro, não é necessário, porque só pode piorar as coisas, mas as precauções nunca fazem mal.
Obrigado pela leitura, fiquem curiosos, cuidem de vocês e de seus entes queridos e tenham um ótimo final de semana pessoal! 🙂
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Fonte: habr.com