Actuala pandemie de COVID-19 a creat multe probleme pe care hackerii au fost bucuroși să le atace. De la scuturi de față imprimate 3D și măști medicale de casă până la înlocuirea unui ventilator mecanic complet, fluxul de idei a fost inspirator și încălzitor. În același timp, au existat încercări de a avansa într-un alt domeniu: în cercetările care vizează combaterea virusului în sine.
Aparent, cel mai mare potențial de a opri pandemia actuală și de a depăși toate cele ulterioare constă într-o abordare care încearcă să ajungă la rădăcina problemei. Această abordare „cunoaște-ți inamicul” este adoptată de proiectul de calcul Folding@Home. Milioane de oameni s-au înscris la proiect și donează o parte din puterea de procesare a procesoarelor și a GPU-urilor lor, creând astfel cel mai mare supercomputer [distribuit] din istorie.
Dar pentru ce sunt folosiți exact toți acești exaflopi? De ce este necesar să aruncăm o astfel de putere de calcul ? Ce fel de biochimie lucrează aici, de ce proteinele trebuie să se plieze? Iată o scurtă prezentare generală a plierii proteinelor: ce este, cum se întâmplă și de ce este importantă.
În primul rând, cel mai important lucru: de ce sunt necesare proteinele?
Proteinele sunt structuri vitale. Ele nu numai că furnizează material de construcție pentru celule, dar servesc și ca catalizatori enzimatici pentru aproape toate reacțiile biochimice. Veverițe, fie ele sau , sunt lanțuri lungi , situat într-o anumită secvență. Funcțiile proteinelor sunt determinate de care aminoacizi sunt localizați în anumite locuri ale proteinei. Dacă, de exemplu, o proteină trebuie să se lege la o moleculă încărcată pozitiv, locul de legare trebuie să fie umplut cu aminoacizi încărcați negativ.
Pentru a înțelege modul în care proteinele dobândesc structura care le determină funcția, trebuie să trecem peste elementele de bază ale biologiei moleculare și fluxul de informații în celulă.
Productie, sau proteinele începe cu procesul . În timpul transcripției, spirala dublă a ADN-ului, care conține informațiile genetice ale celulei, se desfășoară parțial, permițând bazelor azotate ale ADN-ului să devină disponibile unei enzime numite . Sarcina ARN polimerazei este de a face o copie ARN sau transcrierea unei gene. Această copie a unei gene numită (ARNm), este o singură moleculă ideală pentru controlul fabricilor de proteine intracelulare, care sunt angajați în producție, sau proteine.
Ribozomii acționează ca niște mașini de asamblare - iau șablonul ARNm și îl potrivesc cu alte bucăți mici de ARN, (ARNt). Fiecare ARNt are două regiuni active - o secțiune de trei baze numite , care trebuie să se potrivească cu codonii corespunzători ai ARNm și cu un site pentru legarea unui aminoacid specific pentru acest . În timpul translației, moleculele de ARNt din ribozom încearcă în mod aleatoriu să se lege de ARNm folosind anticodoni. Dacă are succes, molecula de ARNt își atașează aminoacidul de cel precedent, formând următoarea verigă din lanțul de aminoacizi codificat de ARNm.
Această secvență de aminoacizi este primul nivel al ierarhiei structurale a proteinelor, motiv pentru care este numită . Întreaga structură tridimensională a unei proteine și funcțiile sale sunt derivate direct din structura primară și depind de diferitele proprietăți ale fiecăruia dintre aminoacizi și de interacțiunile lor între ele. Fără aceste proprietăți chimice și interacțiuni cu aminoacizi, ar rămâne secvențe liniare fără o structură tridimensională. Acest lucru se vede de fiecare dată când gătiți mâncare - în acest proces există și termică structura tridimensională a proteinelor.
Legături pe distanță lungă ale părților proteice
Următorul nivel de structură tridimensională, depășind cel primar, a primit un nume inteligent . Include legături de hidrogen între aminoacizi cu acțiune relativ apropiată. Esența principală a acestor interacțiuni stabilizatoare se rezumă la două lucruri: и . Helixul alfa formează regiunea strâns încolăcită a polipeptidei, în timp ce foaia beta formează regiunea netedă, largă. Ambele formațiuni au proprietăți atât structurale, cât și funcționale, în funcție de caracteristicile aminoacizilor lor constituenți. De exemplu, dacă helixul alfa constă în principal din aminoacizi hidrofili, cum ar fi sau , atunci cel mai probabil va participa la reacții apoase.
Elice alfa și foi beta în proteine. Legăturile de hidrogen se formează în timpul exprimării proteinelor.
Aceste două structuri și combinațiile lor formează următorul nivel al structurii proteinelor - . Spre deosebire de fragmentele simple de structură secundară, structura terțiară este influențată în principal de hidrofobicitate. Centrii majorității proteinelor conțin aminoacizi foarte hidrofobi, cum ar fi sau , iar apa este exclusă de acolo din cauza naturii „unsuroase” a radicalilor. Aceste structuri apar adesea în proteinele transmembranare încorporate în membrana cu două straturi lipidice din jurul celulelor. Regiunile hidrofobe ale proteinelor rămân stabile termodinamic în interiorul părții grase a membranei, în timp ce regiunile hidrofile ale proteinei sunt expuse mediului apos pe ambele părți.
De asemenea, stabilitatea structurilor terțiare este asigurată de legăturile pe distanță lungă între aminoacizi. Un exemplu clasic de astfel de conexiuni este , care apar adesea între doi radicali cisteină. Dacă ați mirosit ceva un pic ca ouă putrezite într-un salon de coafură în timpul unei proceduri de perm pe părul unui client, atunci aceasta a fost o denaturare parțială a structurii terțiare a keratinei conținute în păr, care are loc prin reducerea legăturilor disulfurice cu ajutor de care conțin sulf amestecuri.
Structura terțiară este stabilizată prin interacțiuni pe distanță lungă, cum ar fi hidrofobicitatea sau legăturile disulfurice
Pot apărea legături disulfurice între radicali din același lanț polipeptidic sau între cisteine din lanțuri complete diferite. Se formează interacțiuni între diferite lanțuri nivelul structurii proteinelor. Un exemplu excelent de structură cuaternară este este în sângele tău. Fiecare moleculă de hemoglobină constă din patru globine identice, părți proteice, fiecare dintre ele menținută într-o poziție specifică în polipeptidă prin punți disulfură și este, de asemenea, asociată cu o moleculă de hem care conține fier. Toate cele patru globine sunt conectate prin punți disulfurice intermoleculare, iar întreaga moleculă se leagă de mai multe molecule de aer simultan, până la patru, și este capabilă să le elibereze după cum este necesar.
Modelarea structurilor în căutarea unui remediu pentru boală
Lanțurile polipeptidice încep să se plieze în forma lor finală în timpul translației, pe măsură ce lanțul în creștere iese din ribozom, la fel cum o bucată de sârmă din aliaj de memorie poate lua forme complexe atunci când este încălzită. Cu toate acestea, ca întotdeauna în biologie, lucrurile nu sunt atât de simple.
În multe celule, genele transcrise sunt supuse unei editări extinse înainte de traducere, schimbând semnificativ structura de bază a proteinei în comparație cu secvența de bază pură a genei. În acest caz, mecanismele de translație apelează adesea la ajutorul chaperonelor moleculare, proteine care se leagă temporar de lanțul polipeptidic în curs de dezvoltare și îl împiedică să ia orice formă intermediară, din care apoi nu vor putea trece la cea finală.
Toate acestea înseamnă că prezicerea formei finale a unei proteine nu este o sarcină trivială. Timp de zeci de ani, singura modalitate de a studia structura proteinelor a fost prin metode fizice precum cristalografia cu raze X. Abia la sfârșitul anilor 1960, chimiștii biofizici au început să construiască modele computaționale de pliere a proteinelor, concentrându-se în primul rând pe modelarea structurii secundare. Aceste metode și descendenții lor necesită cantități enorme de date de intrare în plus față de structura primară - de exemplu, tabele cu unghiuri de legare a aminoacizilor, liste de hidrofobicitate, stări încărcate și chiar conservarea structurii și funcției pe intervale de timp evolutive - toate acestea pentru a ghici ce se va întâmpla arăta ca proteina finală.
Metodele de calcul de astăzi pentru predicția structurii secundare, cum ar fi cele care rulează în rețeaua Folding@Home, funcționează cu o precizie de aproximativ 80%, ceea ce este destul de bun având în vedere complexitatea problemei. Datele generate de modele predictive asupra proteinelor precum proteina spike SARS-CoV-2 vor fi comparate cu datele din studiile fizice ale virusului. Ca rezultat, va fi posibil să obțineți structura exactă a proteinei și, probabil, să înțelegeți cum se leagă virusul de receptori. o persoană situată în tractul respirator care duce în corp. Dacă ne putem da seama de această structură, este posibil să găsim medicamente care blochează legarea și previn infecția.
Cercetarea de pliere a proteinelor se află în centrul înțelegerii noastre a atât de multe boli și infecții încât, chiar și atunci când folosim rețeaua Folding@Home pentru a ne da seama cum să învingem COVID-19, pe care l-am văzut explodând în creștere în ultima vreme, rețeaua va reuși". nu stai inactiv pentru mult timp. Este un instrument de cercetare care este foarte potrivit pentru studierea tiparelor de proteine care stau la baza zeci de boli asociate cu plierea greșită a proteinelor, cum ar fi boala Alzheimer sau o variantă a bolii Creutzfeldt-Jakob, numită adesea incorect boala vacii nebune. Și când un alt virus va apărea inevitabil, vom fi gata să începem să luptăm din nou.
Sursa: www.habr.com