Súčasná pandémia COVID-19 spôsobila množstvo problémov, na ktoré hackeri s radosťou útočili. Od 3D tlačených tvárových štítov a domácich lekárskych masiek až po výmenu úplného mechanického ventilátora, tok nápadov bol inšpirujúci a hrejivý pri srdci. Zároveň sa objavili pokusy o pokrok v inej oblasti: vo výskume zameranom na boj proti samotnému vírusu.
Zdá sa, že najväčší potenciál na zastavenie súčasnej pandémie a predbehnutie všetkých nasledujúcich pandémií spočíva v prístupe, ktorý sa snaží prísť na koreň problému. Tento prístup „poznaj svojho nepriateľa“ využíva výpočtový projekt Folding@Home. Do projektu sa prihlásili milióny ľudí, ktorí darujú časť výpočtového výkonu svojich procesorov a GPU, čím vytvorili najväčší [distribuovaný] superpočítač v histórii.
Ale na čo vlastne všetky tieto exaflopy slúžia? Prečo je potrebné hodiť taký výpočtový výkon ? Aký druh biochémie tu funguje, prečo sa proteíny vôbec musia skladať? Tu je rýchly prehľad skladania bielkovín: čo to je, ako sa to deje a prečo je to dôležité.
Po prvé, najdôležitejšia vec: prečo sú potrebné bielkoviny?
Proteíny sú životne dôležité štruktúry. Poskytujú nielen stavebný materiál pre bunky, ale slúžia aj ako enzýmové katalyzátory pre takmer všetky biochemické reakcie. Veveričky, nech sú alebo , sú dlhé reťaze , umiestnené v určitom poradí. Funkcie proteínov sú určené tým, ktoré aminokyseliny sa nachádzajú na určitých miestach proteínu. Ak sa napríklad proteín potrebuje naviazať na kladne nabitú molekulu, väzobné miesto musí byť vyplnené záporne nabitými aminokyselinami.
Aby sme pochopili, ako proteíny získavajú štruktúru, ktorá určuje ich funkciu, musíme si prejsť základy molekulárnej biológie a toku informácií v bunke.
Výroba, príp bielkoviny začínajú procesom . Pri transkripcii sa dvojitá špirála DNA, ktorá obsahuje genetickú informáciu bunky, čiastočne rozvinie, čím sa dusíkové bázy DNA sprístupnia enzýmu tzv. . Úlohou RNA polymerázy je vytvoriť kópiu RNA alebo transkripciu génu. Táto kópia génu tzv (mRNA) je jedna molekula ideálna na riadenie vnútrobunkových proteínových tovární, ktorí sa zaoberajú výrobou, príp bielkoviny.
Ribozómy fungujú ako montážne stroje – berú šablónu mRNA a spájajú ju s inými malými kúskami RNA, (tRNA). Každá tRNA má dve aktívne oblasti – úsek troch báz tzv , ktorý sa musí zhodovať s príslušnými kodónmi mRNA, a miesto pre väzbu aminokyseliny špecifickej pre toto . Počas translácie sa molekuly tRNA v ribozóme náhodne pokúšajú viazať na mRNA pomocou antikodónov. Ak je to úspešné, molekula tRNA pripojí svoju aminokyselinu k predchádzajúcej, čím vytvorí ďalší článok v reťazci aminokyselín kódovaných mRNA.
Táto sekvencia aminokyselín je prvou úrovňou štrukturálnej hierarchie proteínov, preto sa nazýva . Celá trojrozmerná štruktúra proteínu a jeho funkcie sú priamo odvodené od primárnej štruktúry a závisia od rôznych vlastností každej z aminokyselín a ich vzájomných interakcií. Bez týchto chemických vlastností a interakcií aminokyselín, zostali by lineárnymi sekvenciami bez trojrozmernej štruktúry. To je možné vidieť pri každom varení jedla - v tomto procese je tepelný trojrozmerná štruktúra proteínov.
Diaľkové väzby proteínových častí
Ďalšia úroveň trojrozmernej štruktúry, ktorá presahuje tú primárnu, dostala šikovný názov . Zahŕňa vodíkové väzby medzi aminokyselinami s relatívne tesným účinkom. Hlavná podstata týchto stabilizačných interakcií spočíva v dvoch veciach: и . Alfa helix tvorí pevne stočenú oblasť polypeptidu, zatiaľ čo beta list tvorí hladkú, širokú oblasť. Obidve formácie majú štrukturálne aj funkčné vlastnosti v závislosti od charakteristík ich základných aminokyselín. Ak sa napríklad alfa helix skladá hlavne z hydrofilných aminokyselín, napr alebo , potom sa s najväčšou pravdepodobnosťou zúčastní vodných reakcií.
Alfa helixy a beta listy v proteínoch. Vodíkové väzby vznikajú počas expresie proteínov.
Tieto dve štruktúry a ich kombinácie tvoria ďalšiu úroveň proteínovej štruktúry - . Na rozdiel od jednoduchých fragmentov sekundárnej štruktúry je terciárna štruktúra ovplyvnená hlavne hydrofóbnosťou. Centrá väčšiny bielkovín obsahujú vysoko hydrofóbne aminokyseliny, ako napr alebo , a voda je odtiaľ vylúčená kvôli „mastnej“ povahe radikálov. Tieto štruktúry sa často objavujú v transmembránových proteínoch uložených v lipidovej dvojvrstvovej membráne obklopujúcej bunky. Hydrofóbne oblasti proteínov zostávajú termodynamicky stabilné vo vnútri tukovej časti membrány, zatiaľ čo hydrofilné oblasti proteínu sú vystavené vodnému prostrediu na oboch stranách.
Tiež stabilita terciárnych štruktúr je zabezpečená dlhými väzbami medzi aminokyselinami. Klasickým príkladom takýchto spojení je často sa vyskytujúce medzi dvoma cysteínovými radikálmi. Ak ste počas procedúry trvalej na vlasoch klienta zacítili niečo ako pokazené vajcia v kaderníctve, tak išlo o čiastočnú denaturáciu terciárnej štruktúry keratínu obsiahnutého vo vlasoch, ku ktorej dochádza redukciou disulfidových väzieb s vlasmi. pomoc s obsahom síry zmesi.
Terciárna štruktúra je stabilizovaná interakciami s dlhým dosahom, ako je hydrofóbnosť alebo disulfidové väzby
Medzi nimi sa môžu vyskytovať disulfidové väzby radikály v rovnakom polypeptidovom reťazci alebo medzi cysteínmi z rôznych kompletných reťazcov. Vznikajú interakcie medzi rôznymi reťazcami úroveň proteínovej štruktúry. Vynikajúcim príkladom kvartérnej štruktúry je je to v tvojej krvi. Každá molekula hemoglobínu pozostáva zo štyroch identických globínov, proteínových častí, z ktorých každá je držaná v špecifickej polohe v polypeptide disulfidovými mostíkmi a je tiež spojená s molekulou hemu obsahujúcou železo. Všetky štyri globíny sú prepojené medzimolekulovými disulfidovými mostíkmi a celá molekula sa viaže na niekoľko molekúl vzduchu naraz, až na štyri, a je schopná ich uvoľňovať podľa potreby.
Modelovanie štruktúr pri hľadaní lieku na choroby
Polypeptidové reťazce sa počas translácie začínajú skladať do svojho konečného tvaru, keď rastúci reťazec opúšťa ribozóm, podobne ako kus drôtu z pamäťovej zliatiny môže po zahriatí nadobudnúť zložité tvary. Avšak, ako vždy v biológii, veci nie sú také jednoduché.
V mnohých bunkách prechádzajú transkribované gény pred transláciou rozsiahlou úpravou, čím sa výrazne mení základná štruktúra proteínu v porovnaní s čistou sekvenciou báz génu. V tomto prípade si translačné mechanizmy často vyzvedajú na pomoc molekulárne chaperóny, proteíny, ktoré sa dočasne naviažu na vznikajúci polypeptidový reťazec a zabránia tomu, aby nadobudol akúkoľvek medziformu, z ktorej potom nebudú môcť prejsť do konečnej.
To všetko znamená, že predpovedanie konečného tvaru proteínu nie je triviálna úloha. Po celé desaťročia bol jediný spôsob, ako študovať štruktúru proteínov, prostredníctvom fyzikálnych metód, ako je röntgenová kryštalografia. Až koncom 1960-tych rokov začali biofyzikálni chemici budovať výpočtové modely skladania proteínov, primárne sa sústreďujúce na modelovanie sekundárnej štruktúry. Tieto metódy a ich potomkovia si okrem primárnej štruktúry vyžadujú obrovské množstvo vstupných údajov – napríklad tabuľky uhlov väzieb aminokyselín, zoznamy hydrofóbnosti, nabitých stavov a dokonca zachovanie štruktúry a funkcie v evolučných časových intervaloch – to všetko preto, aby hádajte, čo sa stane, vyzerá ako konečný proteín.
Dnešné výpočtové metódy na predikciu sekundárnej štruktúry, ako napríklad tie, ktoré bežia na sieti Folding@Home, pracujú s presnosťou približne 80 %, čo je vzhľadom na zložitosť problému celkom dobré. Údaje generované prediktívnymi modelmi o proteínoch, ako je spike proteín SARS-CoV-2, sa porovnajú s údajmi z fyzikálnych štúdií vírusu. V dôsledku toho bude možné získať presnú štruktúru proteínu a možno pochopiť, ako sa vírus viaže na receptory osoba nachádzajúca sa v dýchacích cestách vedúcich do tela. Ak dokážeme zistiť túto štruktúru, možno budeme schopní nájsť lieky, ktoré blokujú väzbu a zabraňujú infekcii.
Výskum skladania proteínov je jadrom nášho chápania toľkých chorôb a infekcií, že aj keď používame sieť Folding@Home na to, aby sme zistili, ako poraziť COVID-19, ktorý sme v poslednej dobe videli explodovať, sieť nebude nebyť dlho nečinný.pracovať. Je to výskumný nástroj, ktorý sa dobre hodí na štúdium proteínových vzorcov, ktoré sú základom desiatok chorôb nesprávneho poskladania proteínov, ako je Alzheimerova choroba alebo variantná Creutzfeldt-Jakobova choroba, často nesprávne nazývaná choroba šialených kráv. A keď sa nevyhnutne objaví ďalší vírus, budeme pripravení začať proti nemu opäť bojovať.
Zdroj: hab.com