Trenutna pandemija COVID-19 je povzročila veliko težav, ki so jih hekerji z veseljem napadli. Od 3D-natisnjenih ščitnikov za obraz in doma izdelanih medicinskih mask do zamenjave popolnega mehanskega ventilatorja, je bil pretok idej navdihujoč in ogrel srce. Hkrati so bili poskusi napredka na drugem področju: v raziskavah, namenjenih boju proti samemu virusu.
Očitno je največji potencial za zaustavitev sedanje pandemije in prehitevanje vseh naslednjih v pristopu, ki poskuša priti do same korenine problema. Ta pristop »spoznaj svojega sovražnika« uporablja računalniški projekt Folding@Home. Milijoni ljudi so se prijavili k projektu in podarijo nekaj procesorske moči svojih procesorjev in grafičnih procesorjev ter tako ustvarili največji [distribuirani] superračunalnik v zgodovini.
Toda za kaj točno se uporabljajo vsi ti eksaflopi? Zakaj je potrebno vreči tako računalniško moč ? Kakšna biokemija je tukaj na delu, zakaj se morajo proteini sploh zlagati? Tukaj je kratek pregled zvijanja beljakovin: kaj je, kako poteka in zakaj je pomembno.
Najprej najpomembnejša stvar: zakaj so potrebne beljakovine?
Beljakovine so vitalne strukture. Ne zagotavljajo le gradbenega materiala za celice, ampak služijo tudi kot encimski katalizatorji za skoraj vse biokemične reakcije. Veverice, pa naj bodo ali , so dolge verige , ki se nahajajo v določenem zaporedju. Funkcije beljakovin so določene s tem, katere aminokisline se nahajajo na določenih mestih na beljakovini. Če se mora na primer beljakovina vezati na pozitivno nabito molekulo, mora biti vezavno mesto napolnjeno z negativno nabitimi aminokislinami.
Da bi razumeli, kako beljakovine pridobijo strukturo, ki določa njihovo delovanje, moramo preučiti osnove molekularne biologije in tok informacij v celici.
Proizvodnja, oz beljakovin se začne s procesom . Med transkripcijo se dvojna vijačnica DNK, ki vsebuje genetske informacije celice, delno odvije, kar omogoči, da dušikove baze DNK postanejo na voljo encimu, imenovanemu . Naloga RNA polimeraze je narediti kopijo RNA ali transkripcijo gena. Ta kopija gena, imenovanega (mRNA), je ena sama molekula, idealna za nadzor znotrajceličnih tovarn beljakovin, ki se ukvarjajo s proizvodnjo, oz beljakovine.
Ribosomi delujejo kot stroji za sestavljanje - vzamejo predlogo mRNA in jo povežejo z drugimi majhnimi koščki RNA, (tRNA). Vsaka tRNA ima dve aktivni regiji – odsek treh baz, imenovan , ki se mora ujemati z ustreznimi kodoni mRNA, in mestom za vezavo aminokisline, specifične za to . Med prevajanjem se molekule tRNA v ribosomu naključno poskušajo vezati na mRNA z uporabo antikodonov. Če je uspešna, molekula tRNA pritrdi svojo aminokislino na prejšnjo in tvori naslednji člen v verigi aminokislin, ki jih kodira mRNA.
To zaporedje aminokislin je prva raven strukturne hierarhije beljakovin, zato se imenuje . Celotna tridimenzionalna struktura proteina in njegove funkcije neposredno izhajajo iz primarne strukture in so odvisne od različnih lastnosti vsake od aminokislin in njihovih medsebojnih interakcij. Brez teh kemičnih lastnosti in interakcij aminokislin, ostala bi linearna zaporedja brez tridimenzionalne strukture. To lahko vidite vsakič, ko kuhate hrano - v tem procesu je toplota tridimenzionalna struktura proteinov.
Dolgoročne vezi beljakovinskih delov
Naslednja raven tridimenzionalne strukture, ki presega primarno, je dobila pametno ime . Vključuje vodikove vezi med aminokislinami relativno tesnega delovanja. Glavno bistvo teh stabilizacijskih interakcij je dve stvari: и . Alfa vijačnica tvori tesno zvito področje polipeptida, medtem ko beta list tvori gladko, široko območje. Obe tvorbi imata tako strukturne kot funkcionalne lastnosti, odvisno od značilnosti njunih sestavnih aminokislin. Na primer, če je alfa vijačnica sestavljena predvsem iz hidrofilnih aminokislin, npr ali , potem bo najverjetneje sodeloval v vodnih reakcijah.
Alfa vijačnice in beta plošče v beljakovinah. Vodikove vezi nastanejo med izražanjem beljakovin.
Ti dve strukturi in njuni kombinaciji tvorita naslednjo raven proteinske strukture – . Za razliko od enostavnih fragmentov sekundarne strukture, na terciarno strukturo vpliva predvsem hidrofobnost. Središča večine proteinov vsebujejo visoko hidrofobne aminokisline, kot npr ali , voda pa je od tam izključena zaradi "mastne" narave radikalov. Te strukture se pogosto pojavijo v transmembranskih proteinih, vgrajenih v lipidno dvoslojno membrano, ki obdaja celice. Hidrofobne regije proteinov ostanejo termodinamično stabilne znotraj maščobnega dela membrane, medtem ko so hidrofilne regije proteina na obeh straneh izpostavljene vodnemu okolju.
Prav tako stabilnost terciarnih struktur zagotavljajo dolgotrajne vezi med aminokislinami. Klasičen primer takih povezav je , ki se pogosto pojavlja med dvema cisteinskima radikaloma. Če ste v frizerskem salonu med postopkom trajne zavohali nekaj, kar je podobno gnilim jajcem na strankinih laseh, je šlo za delno denaturacijo terciarne strukture keratina v laseh, do katere pride z zmanjšanjem disulfidnih vezi z lasmi. pomoč, ki vsebuje žveplo mešanice.
Terciarna struktura se stabilizira z interakcijami na dolge razdalje, kot so hidrofobnost ali disulfidne vezi
Med njimi lahko nastanejo disulfidne vezi radikalov v isti polipeptidni verigi ali med cisteini iz različnih popolnih verig. Oblikujejo se interakcije med različnimi verigami raven strukture beljakovin. Odličen primer kvartarne strukture je to ti je v krvi. Vsaka molekula hemoglobina je sestavljena iz štirih enakih globinov, beljakovinskih delov, od katerih je vsak na določenem mestu znotraj polipeptida z disulfidnimi mostovi, prav tako pa je povezan z molekulo hema, ki vsebuje železo. Vsi štirje globini so povezani z medmolekulskimi disulfidnimi mostovi, celotna molekula pa se veže na več molekul zraka naenkrat, do štiri, in jih po potrebi lahko sprošča.
Modeliranje struktur v iskanju zdravila za bolezen
Polipeptidne verige se med prevajanjem začnejo zlagati v svojo končno obliko, ko rastoča veriga zapusti ribosom, podobno kot lahko kos žice iz spominske zlitine pri segrevanju prevzame kompleksne oblike. Vendar, kot vedno v biologiji, stvari niso tako preproste.
V mnogih celicah so prepisani geni pred prevajanjem podvrženi obsežnemu urejanju, kar znatno spremeni osnovno strukturo proteina v primerjavi s čisto bazno sekvenco gena. V tem primeru si translacijski mehanizmi pogosto pomagajo z molekularnimi šaperoni, proteini, ki se začasno vežejo na nastajajočo polipeptidno verigo in ji preprečijo, da bi prevzela vmesno obliko, iz katere potem ne morejo preiti v končno.
To pomeni, da napovedovanje končne oblike proteina ni nepomembna naloga. Desetletja je bil edini način za preučevanje strukture proteinov fizikalne metode, kot je rentgenska kristalografija. Šele v poznih šestdesetih letih prejšnjega stoletja so biofizikalni kemiki začeli graditi računalniške modele zvijanja beljakovin, predvsem pa so se osredotočali na modeliranje sekundarne strukture. Te metode in njihovi potomci poleg primarne strukture zahtevajo ogromne količine vhodnih podatkov – na primer tabele veznih kotov aminokislin, sezname hidrofobnosti, nabitih stanj in celo ohranitev strukture in delovanja v evolucijskih časovnih okvirih – vse zato, da bi ugani, kaj se bo zgodilo, videti bo kot končni protein.
Današnje računalniške metode za napovedovanje sekundarne strukture, kot so tiste, ki delujejo v omrežju Folding@Home, delujejo s približno 80-odstotno natančnostjo - kar je precej dobro glede na kompleksnost problema. Podatki, ustvarjeni z napovednimi modeli na beljakovinah, kot je konični protein SARS-CoV-2, bodo primerjani s podatki iz fizičnih študij virusa. Posledično bo mogoče pridobiti natančno strukturo proteina in morda razumeti, kako se virus veže na receptorje oseba, ki se nahaja v dihalnih poteh, ki vodijo v telo. Če bomo ugotovili to strukturo, bomo morda lahko našli zdravila, ki blokirajo vezavo in preprečijo okužbo.
Raziskave zvijanja beljakovin so v središču našega razumevanja toliko bolezni in okužb, da tudi ko uporabljamo omrežje Folding@Home, da ugotovimo, kako premagati COVID-19, ki smo ga v zadnjem času videli v eksplozivni rasti, omrežje ne bo uspelo. ne bodi dolgo v mirovanju. delo. Je raziskovalno orodje, ki je zelo primerno za preučevanje vzorcev beljakovin, ki so podlaga za desetine bolezni nepravilnega zvijanja beljakovin, kot je Alzheimerjeva bolezen ali različica Creutzfeldt-Jakobove bolezni, ki se pogosto napačno imenuje bolezen norih krav. In ko se neizogibno pojavi nov virus, se bomo pripravljeni znova začeti boriti z njim.
Vir: www.habr.com