Pandemia aktuale COVID-19 ka krijuar shumë probleme që hakerët kanë qenë të lumtur t'i sulmojnë. Nga mburojat e fytyrës të printuara 3D dhe maskat mjekësore të bëra në shtëpi deri te zëvendësimi i një ventilatori të plotë mekanik, rrjedha e ideve ishte frymëzuese dhe ngrohëse. Në të njëjtën kohë, pati përpjekje për të avancuar në një fushë tjetër: në kërkimin që synon të luftojë vetë virusin.
Me sa duket, potenciali më i madh për ndalimin e pandemisë aktuale dhe tejkalimin e të gjitha atyre të mëvonshme qëndron në një qasje që përpiqet të arrijë në rrënjën e problemit. Kjo qasje "njih armikun tënd" është marrë nga projekti informatik Folding@Home. Miliona njerëz janë regjistruar në projekt dhe po dhurojnë një pjesë të fuqisë përpunuese të procesorëve dhe GPU-ve të tyre, duke krijuar kështu superkompjuterin më të madh [të shpërndarë] në histori.
Por për çfarë përdoren saktësisht të gjitha këto ekzaflops? Pse është e nevojshme të hidhet një fuqi e tillë llogaritëse ? Çfarë lloj biokimi është në punë këtu, pse proteinat duhet të palosen fare? Këtu është një përmbledhje e shpejtë e palosjes së proteinave: çfarë është, si ndodh dhe pse është e rëndësishme.
Së pari, gjëja më e rëndësishme: pse nevojiten proteinat?
Proteinat janë struktura vitale. Ato jo vetëm që ofrojnë materiale ndërtimi për qelizat, por shërbejnë edhe si katalizatorë enzimë për pothuajse të gjitha reaksionet biokimike. Ketrat, qofshin ata ose , janë zinxhirë të gjatë , të vendosura në një sekuencë të caktuar. Funksionet e proteinave përcaktohen nga cilat aminoacide ndodhen në vende të caktuara të proteinës. Nëse, për shembull, një proteinë duhet të lidhet me një molekulë të ngarkuar pozitivisht, vendi i lidhjes duhet të mbushet me aminoacide të ngarkuara negativisht.
Për të kuptuar se si proteinat fitojnë strukturën që përcakton funksionin e tyre, duhet të kalojmë mbi bazat e biologjisë molekulare dhe rrjedhën e informacionit në qelizë.
Prodhimi, ose proteinat fillon me procesin . Gjatë transkriptimit, spiralen e dyfishtë e ADN-së, e cila përmban informacionin gjenetik të qelizës, zbërthehet pjesërisht, duke lejuar që bazat azotike të ADN-së të bëhen të disponueshme për një enzimë të quajtur . Puna e ARN polimerazës është të bëjë një kopje të ARN-së ose transkriptimin e një gjeni. Kjo kopje e një gjeni të quajtur (mRNA), është një molekulë e vetme ideale për kontrollin e fabrikave të proteinave ndërqelizore, të cilët janë të angazhuar në prodhim, ose proteinat.
Ribozomet veprojnë si makina montimi - ata marrin shabllonin e mRNA dhe e përshtatin atë me pjesë të tjera të vogla të ARN-së, (tARN). Çdo tRNA ka dy rajone aktive - një seksion prej tre bazash të quajtur , i cili duhet të përputhet me kodonet përkatëse të mARN-së dhe një vend për lidhjen e një aminoacidi specifik për këtë . Gjatë përkthimit, molekulat e tARN-së në ribozom përpiqen rastësisht të lidhen me mRNA duke përdorur antikodone. Nëse është e suksesshme, molekula tARN bashkon aminoacidin e saj me atë të mëparshëm, duke formuar lidhjen tjetër në zinxhirin e aminoacideve të koduar nga mRNA.
Kjo sekuencë e aminoacideve është niveli i parë i hierarkisë strukturore të proteinave, prandaj quhet . E gjithë struktura tredimensionale e një proteine dhe funksionet e saj rrjedhin drejtpërdrejt nga struktura primare dhe varen nga vetitë e ndryshme të secilit prej aminoacideve dhe ndërveprimet e tyre me njëri-tjetrin. Pa këto veti kimike dhe ndërveprime të aminoacideve, ato do të mbeten sekuenca lineare pa një strukturë tredimensionale. Kjo mund të shihet sa herë që gatuani ushqim - në këtë proces ka termike struktura tredimensionale e proteinave.
Lidhjet me rreze të gjatë të pjesëve proteinike
Niveli tjetër i strukturës tre-dimensionale, duke shkuar përtej atij primar, iu dha një emër i zgjuar . Ai përfshin lidhje hidrogjenore midis aminoacideve me veprim relativisht të ngushtë. Thelbi kryesor i këtyre ndërveprimeve stabilizuese vjen në dy gjëra: и . Spira alfa formon rajonin e mbështjellë fort të polipeptidit, ndërsa fleta beta formon rajonin e lëmuar dhe të gjerë. Të dy formacionet kanë veti strukturore dhe funksionale, në varësi të karakteristikave të aminoacideve të tyre përbërëse. Për shembull, nëse heliksi alfa përbëhet kryesisht nga aminoacide hidrofile, si p.sh ose , atëherë me shumë mundësi do të marrë pjesë në reaksionet ujore.
Helika alfa dhe fletë beta në proteina. Lidhjet hidrogjenore formohen gjatë shprehjes së proteinave.
Këto dy struktura dhe kombinimet e tyre formojnë nivelin tjetër të strukturës së proteinave - . Ndryshe nga fragmentet e thjeshta të strukturës dytësore, struktura terciare ndikohet kryesisht nga hidrofobia. Qendrat e shumicës së proteinave përmbajnë aminoacide shumë hidrofobike, si p.sh ose , dhe uji është i përjashtuar nga atje për shkak të natyrës "të yndyrshme" të radikalëve. Këto struktura shpesh shfaqen në proteinat transmembranore të ngulitura në membranën e dyfishtë lipidike që rrethon qelizat. Rajonet hidrofobike të proteinave mbeten termodinamikisht të qëndrueshme brenda pjesës yndyrore të membranës, ndërsa rajonet hidrofile të proteinës janë të ekspozuara ndaj mjedisit ujor në të dyja anët.
Gjithashtu, qëndrueshmëria e strukturave terciare sigurohet nga lidhjet me rreze të gjatë midis aminoacideve. Një shembull klasik i lidhjeve të tilla është , që ndodh shpesh midis dy radikaleve të cisteinës. Nëse keni nuhatur diçka paksa si vezë të kalbura në një sallon flokësh gjatë një procedure perm në flokët e një klienti, atëherë ky ishte një denatyrim i pjesshëm i strukturës terciare të keratinës që përmbahet në flokë, i cili ndodh përmes reduktimit të lidhjeve disulfide me ndihma e squfurit që përmban përzierjet.
Struktura terciare stabilizohet nga ndërveprimet me rreze të gjatë, të tilla si hidrofobia ose lidhjet disulfide
Lidhjet disulfide mund të ndodhin ndërmjet radikale në të njëjtin zinxhir polipeptid, ose midis cisteineve nga zinxhirë të ndryshëm të plotë. Formohen ndërveprimet ndërmjet zinxhirëve të ndryshëm Niveli i strukturës së proteinave. Një shembull i shkëlqyer i strukturës kuaternare është është në gjakun tuaj. Çdo molekulë e hemoglobinës përbëhet nga katër globina identike, pjesë proteinike, secila prej të cilave mbahet në një pozicion specifik brenda polipeptidit nga ura disulfide, dhe gjithashtu shoqërohet me një molekulë heme që përmban hekur. Të katër globinat janë të lidhura me ura disulfide ndërmolekulare dhe e gjithë molekula lidhet me disa molekula ajri menjëherë, deri në katër, dhe është në gjendje t'i lëshojë ato sipas nevojës.
Modelimi i strukturave në kërkim të një kure për sëmundjen
Zinxhirët polipeptidë fillojnë të palosen në formën e tyre përfundimtare gjatë përkthimit, ndërsa zinxhiri në rritje del nga ribozomi, ashtu si një copë teli me aliazh memorie mund të marrë forma komplekse kur nxehet. Megjithatë, si gjithmonë në biologji, gjërat nuk janë aq të thjeshta.
Në shumë qeliza, gjenet e transkriptuara i nënshtrohen një redaktimi të gjerë përpara përkthimit, duke ndryshuar ndjeshëm strukturën bazë të proteinës në krahasim me sekuencën bazë të pastër të gjenit. Në këtë rast, mekanizmat translatorë shpesh kërkojnë ndihmën e kaperonëve molekularë, proteina që lidhen përkohësisht me zinxhirin polipeptid të sapolindur dhe e pengojnë atë të marrë ndonjë formë të ndërmjetme, nga e cila më pas nuk do të mund të kalojnë në atë përfundimtare.
E gjithë kjo do të thotë se parashikimi i formës përfundimtare të një proteine nuk është një detyrë e parëndësishme. Për dekada, mënyra e vetme për të studiuar strukturën e proteinave ishte përmes metodave fizike si kristalografia me rreze X. Vetëm në fund të viteve 1960 kimistët biofizikë filluan të ndërtonin modele llogaritëse të palosjes së proteinave, duke u përqëndruar kryesisht në modelimin e strukturës dytësore. Këto metoda dhe pasardhësit e tyre kërkojnë sasi të mëdha të dhënash hyrëse përveç strukturës parësore - për shembull, tabelat e këndeve të lidhjeve të aminoacideve, listat e hidrofobisë, gjendjet e ngarkuara, madje edhe ruajtjen e strukturës dhe funksionit gjatë shkallëve kohore evolucionare - të gjitha në mënyrë që të me mend se çfarë do të ndodhë duket si proteina përfundimtare.
Metodat e sotme llogaritëse për parashikimin e strukturës dytësore, si ato që funksionojnë në rrjetin Folding@Home, funksionojnë me rreth 80% saktësi—gjë që është mjaft e mirë duke marrë parasysh kompleksitetin e problemit. Të dhënat e gjeneruara nga modele parashikuese mbi proteinat si proteina SARS-CoV-2 do të krahasohen me të dhënat nga studimet fizike të virusit. Si rezultat, do të jetë e mundur të merret struktura e saktë e proteinës dhe, ndoshta, të kuptohet se si virusi lidhet me receptorët. një person i vendosur në traktin respirator që çon në trup. Nëse mund ta kuptojmë këtë strukturë, mund të jemi në gjendje të gjejmë barna që bllokojnë lidhjen dhe parandalojnë infeksionin.
Hulumtimi i palosjes së proteinave është në qendër të të kuptuarit tonë për kaq shumë sëmundje dhe infeksione, saqë edhe kur përdorim rrjetin Folding@Home për të kuptuar se si të mposhtim COVID-19, të cilin e kemi parë të shpërthejë në rritje kohët e fundit, rrjeti do të fitojë. mos rri kot për një kohë të gjatë. Është një mjet kërkimor që është i përshtatshëm për studimin e modeleve të proteinave që qëndrojnë në themel të dhjetëra sëmundjeve të palosjes së gabuar të proteinave, si sëmundja e Alzheimerit ose varianti i sëmundjes Creutzfeldt-Jakob, shpesh i quajtur gabimisht sëmundja e lopës së çmendur. Dhe kur një virus tjetër shfaqet në mënyrë të pashmangshme, ne do të jemi gati të fillojmë ta luftojmë përsëri.
Burimi: www.habr.com