Gjatë pandemisë aktuale COVID-19, janë shfaqur shumë probleme, të cilat hakerët i kanë shfrytëzuar me dëshirë. Nga mbrojtësit e fytyrës të printuar me 3D dhe maskat mjekësore të bërë në shtëpi deri te zëvendësimi i pajisjeve plotësuese për ventilimin artificial të mushkërive – ky fluks idesh frymëzonte dhe gëzonte shpirtin. Në të njëjtën kohë, kishte përpjekje për të avancuar në një fushë tjetër: në kërkime që kishin si qëllim të përballeshin drejtpërdrejt me vetë virusin.
Duket se potenciali më i madh për të ndaluar pandeminë aktuale dhe për të parashikuar të gjitha pandemitë e ardhshme është qasja që përpiqet të zbulojë origjinën e problemit. Kjo qasje nga llojit “njih armikun tënd” është promovuar nga projekti kompjuterik Folding@Home. Miliona njerëz janë regjistruar në projekt dhe kanë kontribuar me një pjesë të kapacitetit të procesorëve dhe GPU-ve të tyre, duke krijuar kështu superkompjuterin më të madh [distribuar] në histori.
Por për çfarë konkretisht përdoren të gjitha këto eksaflopë? Pse duhet të investohen këto kapacitete kompjuterike në ? Какая тут работает биохимия, зачем вообще белкам нужно укладываться? Вот краткий обзор фолдинга белков: что это, как он происходит и в чём его важность.
Për të filluar, gjëja më e rëndësishme: përse nevojiten proteinat?
Proteinat janë struktura jetësore. Ajo jo vetëm që ofron material ndërtues për qelizat, por gjithashtu shërben si enzima-katalizatorë për pothuajse të gjitha reaksionet biokimike. Proteinat, qofshin ato ose , përbëhen nga rrjeshta të gjata , të vendosura në një renditje të caktuar. Funksionet e proteinave përcaktohen nga cilat aminoacide ndodhen në vende të caktuara të proteinës. Nëse, për shembull, një proteinë duhet të lidhet me një molekulë me ngarkesë pozitive, vendi i lidhjes duhet të mbushet me aminoacide me ngarkesë negative.
Për të kuptuar se si proteinat marrin strukturën që përcakton funksionin e tyre, duhet të kalojmë përmes bazave të biologjisë molekulare dhe rrjedhës së informacionit në qelizë.
Prodhimi, ose i proteinave fillon me procesin . Gjatë transkripcionit, spiralja dyfishe e ADN-së, e cila përmban informacionin gjenetik të qelizës, pjesërisht zhbërthet, duke iu dhënë akses bazave azotike të ADN-së një enzime të quajtur . Detyra e ARN-polimerazës është të krijojë një kopje ARN, ose transkription, të gjeneve. Kjo kopje e gjeneve quhet (mARN), përfaqëson një molekulë njësh, e cila është ideale për të menaxhuar fabrikat brenda qelizore të proteinave, , të cilat merren me prodhimin, ose e proteinave.
Ribozomet veprojnë si pajisje asamble – ato kapin modelin e mARN-së dhe e përputhin atë me copa të tjera të vogla të ARN-së, (tARN). Çdo tARN ka dy zona aktive – një seksion prej tre bazash të quajtur , i cili duhet të përputhet me kodonet përkatëse të mARN-së, dhe një zonë për lidhjen e aminoacideve, specifike për këtë . Gjatë përkthimit, molekulat e tARN në ribozom përpiqen rastësisht të lidhen me mARN përmes antikodoneve. Në rast suksesi, molekula e tARN lidh aminoacidin e saj me të mëparshmin, duke formuar një lidhje të re në zinxhirin e aminoacideve, të koduar nga mARN.
Ky rend aminoacid është niveli i parë i hierarkisë strukturore të proteinës, prandaj quhet . E gjithë struktura tre-dimensionale e proteinës dhe funksionet e saj rrjedhin direkt nga struktura primare dhe varen nga vetitë e ndryshme të çdo aminoacidi dhe ndërveprimi të tyre me njëri-tjetrin. Nëse nuk do të ishin këto veti kimike dhe ndërveprime të aminoacideve, do të mbeteshin si sekuenca lineare pa strukturë tre-dimensionale. Këtë mund ta shohësh çdo herë gjatë gatimit – në këtë proces ndodh denaturimi Lidhjet e largëta të pjesëve të proteinave
Niveli tjetër i strukturës tre-dimensionale, që del përtej asaj primare, quhet me një emër të zgjuar
strukturë sekondare spiralet alfa dhe argininë ose , atëherë ajo me siguri do të marrë pjesë në reaksionet ujore.
Alfa-spiral dhe beta-lista në proteina. Lidhjet hidrogjen formohen gjatë ekspresionit të proteinës.
Këto dy struktura dhe kombinimet e tyre formojnë nivelin e ardhshëm të strukturës së proteinës — . Ndryshe nga fragmentet e thjeshta të strukturës sekondare, struktura tretësore ndikohet kryesisht nga hidrofobikja. Në qendrat e shumicës së proteinave gjenden aminokacide me hidrofobikë të lartë, si ose , dhe uji largohet nga aty për shkak të natyrës "të yndyrshme" të radikaleve. Këto struktura shpesh shfaqen në proteinat transmembranore, të integruara në membranën dyfishe lipide që rrethon qelizat. Pjesët hidrofobike të proteinave mbeten termodinamikisht stabile brenda pjesës yndyrore të membranës, ndërsa pjesët hidrofobike të proteinave përballen me mjedisin akullor nga të dy anët.
Po ashtu, stabilitetin e strukturave tretësore e sigurojnë lidhjet me distancë mes aminokacideve. Një shembull klasik i këtyre lidhjeve është , shpesh që ndodhin midis dy radikaleve të cisteinës. Nëse në sallonin e flokëve gjatë procedurës së perms në flokët e ndonjë klienti ndjetë një aromë që ngjan me vezë të prishura, kjo ishte një denaturim pjesor i strukturës tretësore të keratinës në flokë, që ndodhi përmes reduktimit të lidhjeve disulfidike me ndihmën e përzierjeve .
Strukturën tretësore e stabilizojnë interaksionet me distancë, si hidrofobikja ose lidhjet disulfidike.
Lidhjet disulfidike mund të ndodhin midis në një zinxhir polipeptidik, ose midis cisteinave nga zinxhirë të ndryshëm. Interaksionet midis zinxhirëve të ndryshëm formojnë të strukturës së proteinës. Një shembull i shkëlqyer i strukturës katërkëndore është në gjakun tuaj. Çdo molekulë hemoglobine përbëhet nga katër globina identike, pjesë proteine, çdo njëra prej të cilave mbahet në një pozicion të caktuar brenda polipeptidit nga lidhjet disulfidike, si dhe është e lidhur me molekulën e hemës që përmban hekur. Të katër globinat janë të lidhura përmes lidhjeve disulfidike ndërmolekulare, dhe e gjithë molekula si një e tërë lidhet menjëherë me disa molekula ajri, deri në katër, dhe është në gjendje t'i lirojë ato sipas nevojës.
Modelimi i strukturave në kërkim të trajtimit të sëmundjes
Zinxhirët polipeptidik fillojnë të vendosen në formën përfundimtare gjatë përkthimit, kur zinxhiri në rritje del nga ribosoma – përafërsisht si një segment metalik me efekt memorie mund të marrë forma të komplikuara kur ngrohet. Megjithatë, si gjithmonë në biologji, gjithçka nuk është kaq e thjeshtë.
Në shumë qeliza, para përkthimit, gjenet e transkriptuara përjetojnë redaktim të rëndësishëm që ndryshon ndjeshëm strukturën themelore të proteinës në krahasim me sekuencën e pastër të bazave të gjenit. Në këtë proces, mekanizmat translacional shpesh kërkojnë ndihmën e shoqëruesve molekularë, proteina që lidhin përkohësisht zinxhirin polipeptidik në zhvillim dhe nuk lejojnë që ajo të marrë ndonjë formë ndërmjetëse, nga e cila nuk do të janë në gjendje të kalojnë në formën përfundimtare.
Kjo e gjithë është për të thënë se parashikimi i formës përfundimtare të proteinës nuk është një detyrë triviale. Përdekëdecash, mënyra e vetme për të studiuar strukturën e proteinave ishin metoda fizike si kristalografia e rrezeve X. Vetëm në fund të viteve 1960, kimistët biofizikë filluan të ndërtuan modele kompjuterike të përkuljes së proteinës, kryesisht duke u fokusuar në modelimin e strukturës sekondare. Këto metoda dhe pasardhësit e tyre kërkojnë sasi të mëdha të të dhënave hyrëse përveç strukturës primare - për shembull, tabela të këndit të lidhjes së aminoacideve, lista të hidrofobisë, gjendje të ngarkesës dhe madje ruajtjen e strukturës dhe funksionit në periudha evolucionare - dhe gjithçka për tëGuessing how the final protein will look.
Metodat e sotme të parashikimit të Strukturës Dytësore, të cilat punojnë, në veçanti, në rrjetin Folding@Home, funksionojnë me një saktësi prej rreth 80% – që është mjaft mirë, duke marrë parasysh kompleksitetin e detyrës. Të dhënat e marra nga modelet parashikuese për proteina të tilla si proteina spike e SARS-CoV-2 do të përputhen me të dhënat e studimit fizik të virusit. Në përfundim, do të jetë e mundur të merret struktura e saktë e proteinës dhe ndoshta të kuptohet se si virusi lidhet me receptorët. të njerëzve, të cilët ndodhen në rrugët e frymëmarrjes që çojnë brenda trupit. Nëse arrijmë të kuptojmë këtë strukturë, ka të ngjarë të gjejmë ilaçe që bllokojnë lidhjen dhe parandalojnë infektimin.
Studimet mbi plegimin e proteinave janë në zemër të kuptimit tonë të shumë sëmundjeve dhe infeksioneve, saqë edhe kur, falë rrjetit Folding@Home, krijojmë një zgjidhje për të mposhtur COVID-19, rritjes së shpejtë të të cilit po e vërejmë së fundmi, ky rrjet nuk do të mbetet gjatë pa punë. Ky është një instrument kërkues, shumë i përshtatshëm për studimin e modeleve të proteinave që qëndrojnë në bazë të dhjetëra sëmundjeve që lidhen me plegimin e gabuar të proteinave – për shembull, sëmundja e Alzheimerit ose një variant i sëmundjes Kreutzfeldt-Jakob, e cila shpesh gabimisht quhet çmenduria e lopëve. Dhe kur të shfaqet një virus i ri, ne do të jemi gati për t'u përballur sërish me të.
Burimi: habr.com
