Gjatë pandemisë aktuale të COVID-19 u shfaqën shumë probleme, mbi të cilat hakerët ishin të etur për të punuar. Nga maskat personale të printuara në 3D deri tek zëvendësimi i aparateve mekanikë të ventilimit të ajrit me pajisje artificiale – ky fluks idesh frymëzoi dhe ngrohu shpirtin. Në të njëjtën kohë, pati përpjekje për të avancuar dhe në një fushë tjetër: në kërkime që synonin të luftonin vetë virusin.
Dhe duket se potenciali më i madhe për të ndalur pandeminë aktuale dhe për të kapërcyer të gjitha ato në vazhdim është në një qasje që përpiqet të depërtojë në burimin e problemit. Kjo qasje e llojit "njih armikun tënd" është përfaqësuar nga Projekti Folding@Home. Miliona njerëz janë regjistruar në projekt dhe kontribuojnë me një pjesë nga kapacitetet e tyre të përpunimit të CPU-ve dhe GPU-ve, duke krijuar në këtë mënyrë superkompjuterin më të madh [distribues] në histori.
Por për çfarë konkretisht përdoren të gjitha këto exaflopë? Pse është e nevojshme të investohet kaq shumë kapacitet në ? Какая тут работает биохимия, зачем вообще белкам нужно укладываться? Вот краткий обзор фолдинга белков: что это, как он происходит и в чём его важность.
Për fillim, e rëndësishmja: përse nevojiten proteinat?
Proteinat janë struktura jetike të nevojshme. Ato jo vetëm që ofrojnë material ndërtues për qelizat, por gjithashtu shërbejnë si fermentë-katalizatorë në pothuajse të gjitha reaksionet biokimike. Proteinat, qofshin ato ose , përbëhen nga një zinxhir i gjatë , të vendosur në një renditje të caktuar. Funksionet e proteinave përcaktohen nga cilat aminokishet janë vendosur në vende të caktuara të proteinës. Nëse, për shembull, një proteinë duhet të lidhet me një molekulë me ngarkesë pozitive, vendi i lidhjes duhet të mbushet me aminokishet me ngarkesë negative.
Për të kuptuar se si proteinat fitojnë strukturën që përcakton funksionin e tyre, është e nevojshme të kalojmë përmes bazave të biologjisë molekulare dhe rrjedhës së informacionit në qelizë.
Prodhimi, ose e proteinave fillon me procesin e . Gjatë transkripcionit, spirala e dyfishtë e ADN-së, që përmban informacionin gjenetik të qelizës, çPartialisht hapet, duke ofruar qasje në bazat azotike të ADN-së për një ferment të quajtur . Detyra e ARN polimerazës është të krijojë një kopje ARN-je, ose transkriptim, të gjenit. Kjo kopje e gjenit e quajtur (ARNm), përbën një molekulë të vetme, e cila është ideale për të menaxhuar fabrikat brendaqelizore të proteinave, , të cilat merren me prodhimin, ose e proteinave. Ribozomet veprojnë si pajisje montimi - ato kapin modelin e ARNm dhe e përputhin atë me copa të tjera të vogla të ARN-së,
Рибосомы ведут себя как сборочные приспособления – они захватывают шаблон мРНК и сопоставляют его другим небольшим кусочкам РНК, (ARNt). Çdo tARN ka dy zona aktive - një seksion prej tre bazash të quajtur , i cili duhet të përputhet me kodonët përkatës të ARNm, dhe një zonë për lidhjen e aminoacideve, specifike për këtë Gjatë përkthimit, molekulat e tARN në ribozom rastësisht përpiqen të lidhen me ARNm nëpërmjet antikodonëve. Në rast suksesi, molekula e tARN bashkëngjit aminoacidin e saj me atë të mëparshëm, duke formuar një lidhje të re në zinxhirin e aminoacideve të koduar nga ARNm.
Kjo renditje e aminoacideve është niveli i parë i hierarkisë strukturore të proteinave, andaj quhet . E gjithë struktura tridimensionale e proteinës dhe funksionet e saj varen drejtpërdrejt nga struktura fillestare dhe nga vetitë e ndryshme të secilës nga aminoacidet dhe ndërveprimi i tyre mes tyre. Pa këto veti kimike dhe ndërveprime aminoacidesh, do të mbeteshin sekvenca lineare pa strukturë tridimensionale. Kjo mund të shihet çdo herë gjatë gatimit – në këtë proces ndodh denaturimi Lidhjet e largëta të pjesëve të proteinave
Niveli tjetër i strukturës tridimensionale, që kalon përtej fillestare, quhet me një emërtim mjeshtëror
struktura dytësore spiralet alfa dhe . Alfa-spiralja formon një pjesë të ngushtë të lidhur të polipeptidit, ndërsa lista beta – një zonë të lëmuar dhe të gjerë. Të dy formacionet kanë si veti struktrorale ashtu edhe funksionale, që varen nga karakteristikat e aminoacideve që i përbëjnë. Për shembull, nëse alfa-spiralja përbëhet kryesisht nga aminoacide hidrofilike, si ose , ka shumë gjasa që ajo të marrë pjesë në reaksionet në ujë.
Alfa-spirajat dhe lista beta në proteina. Lidhjet hidrogjen formohen gjatë shprehjes së proteinave.
Këto dy struktura dhe kombinimet e tyre formojnë nivelin e ardhshëm të strukturës së proteinave — . Ndryshe nga fragmente të thjeshta të strukturës dytësore, struktura tretësore ndikohet kryesisht nga hidrofobikja. Në qendrat e shumicës së proteinave përmbahen aminoacide me hidrofobikë të lartë, si ose , dhe uji përjashtohet atje për shkak të natyrës "të yndyrshme" të radikalëve. Këto struktura shpesh shfaqen në proteina transmembranore, të përfshira në membranën binjake të lipideve që rrethon qelizat. Pjesët hidrofobike të proteinave mbeten termodinamikisht stabile brenda pjesës yndyrore të membranës, ndërsa pjesët hidrofobike të proteinave ekspozohen ndaj mjedisit ujor nga të dyja anët e saj.
Po ashtu, stabilitetin e strukturave tredimensionale e sigurojnë lidhjet afatgjata mes aminoacideve. Një shembull klasik i këtyre lidhjeve është , i cili shpesh ndodh mes dy radikalëve të cisteinës. Nëse në frizeri, gjatë procedurës së ngjyrosjes së përhershme të flokëve të ndonjë klienti, keni ndjerë një erë që ngjan disi me vezët e prishura, atëherë kjo ishte një denaturim i pjesshëm i strukturës tredimensionale të keratinës në flokë, që ndodhte përmes reduktimit të lidhjeve disulfid përmes përzierjeve që përmbajnë squfur .
Struktura tredimensionale stabilizohet nga ndërveprimet afatgjata, si hidrofobikë ose lidhjet disulfide.
Lidhjet disulfid mund të ndodhin ndërmjet radikaleve në një zinxhir polipeptidik, ose midis cisteinave nga zinxhirë të ndryshëm të plotë. Ndërveprimet midis zinxhirëve të ndryshëm formojnë i strukturës proteinike. Një shembull i shkëlqyer i strukturës katërthësh është në gjakun tuaj. Çdo molekulë hemoglobine përbëhet nga katër globina të ngjashme, pjesë proteine, secila e mbajtur në një pozicion të caktuar brenda polipeptidit nga lidhjet disulfide, si dhe e lidhur me një molekulë heme që përmban hekur. Të katër globinat lidhen me njëra-tjetrën përmes lidhjeve disulfide ndërmolekulare, dhe e gjithë molekula lidhet menjëherë me disa molekula ajri, deri në katër, dhe është e aftë t'i çlirojë ato sipas nevojës.
Modelimi i strukturave në kërkim të trajtimeve për sëmundjet
Zinxhirët polipeptidikë fillojnë të organizohen në formën finale gjatë përkthimit, kur zinxhiri në rritje del nga ribosoma – pak a shumë si një copë tel prej një aleati me efekt memorjeje që mund të marrë forma të ndërlikuara kur nxehet. Megjithatë, si gjithmonë në biologji, gjithçka nuk është aq e thjeshtë.
Në shumë qeliza, para përkthimit, gjenet e transkriptuar kalojnë një redaktim të rëndësishëm që ndihmon në ndryshimin e ndjeshëm të strukturës themelore të proteinës në krahasim me sekuencën e pastër të bazës së gjeneve. Në të njëjtën kohë, mekanizmat e përkthimit shpesh mbështeten në ndihmën e shoqëruesve molekularë, proteinave që lidhen përkohësisht me zinxhirin e polipeptidit në zhvillim, duke mos i lejuar atij të marrë ndonjë formë ndërmjetësuese, nga e cila më pas nuk do të mund të kalojë në versionin përfundimtar.
Kjo është gjithçka lidhur me faktin se parashikimi i formës përfundimtare të proteinave nuk është një detyrë e thjeshtë. Për disa dekada, mënyra e vetme për të studiuar strukturën e proteinave ka qenë metoda fizike si kristalografia me rreze X. Vetëm në fund të viteve 1960, kimistët biofizikë filluan të ndërtonin modele llogaritëse të palosjes së proteinave, duke u përqëndruar kryesisht në modelimin e strukturës së dytë. Këto metoda, dhe pasardhësit e tyre, kërkojnë sasi të mëdha të të dhënave hyrëse përveç strukturës primare – për shembull, tabela të këndëve të lidhjes së aminoacideve, lista të hidrofobisë, shtetet e ngarkuara dhe madje ruajtja e strukturës dhe funksionit në periudha evolucionare – dhe gjithçka për të përllogaritur se si do të duket proteina përfundimtare.
Metodat e sotme të përllogaritjes për parashikimin e strukturës së dytë, që funksionojnë veçanërisht në rrjetin Folding@Home, operojnë me një saktësi prej rreth 80% – çka është mjaft e mirë, duke marrë parasysh kompleksitetin e problemit. Të dhënat e marra nga modelet parashikuese për proteina si proteina përmbyllëse e SARS-CoV-2 do të krahasohen me të dhënat nga studimi fizik i virusit. Në fund, mund të arrihet një strukturë e saktë e proteinës dhe ndoshta të kuptohet si virusi lidhet me receptorët. të njeriut, që ndodhen në rrugët e frymëmarrjes që çojnë brenda trupit. Nëse arrijmë të kuptojmë këtë strukturë, me siguri do të jemi në gjendje të gjejmë ilaçe që bllokojnë lidhjen dhe parandalojnë infektimin.
Hulumtimet mbi fiksimin e proteinave qëndrojnë në qendër të kuptimit tonë për një numër të madh sëmundjesh dhe infeksionesh, saqë edhe kur nëpërmjet rrjetit Folding@Home ne do ta zbulojmë se si ta mposhtim COVID-19, i cili po rritet ndjeshëm në kohët e fundit, ky rrjet nuk do të mbetet gjatë pa punë. Ky është një instrument kërkimor, i përshtatshëm për studimin e modeleve të proteinave që qëndrojnë në themel të dhjetëra sëmundjeve që lidhen me fiksimin e gabuar të proteinave – për shembull, sëmundja e Alzheimerit ose një lloj sëmundjeje të Kreicfeldit – Jakobit, e cila shpesh keqquhet si e çmenduria e viçit. Dhe kur virus tjetër do të shfaqet, ne do të jemi gati të fillojmë sërish luftën ndaj tij.
Burimi: habr.com
