Дакле, шта је тачно „преклапање протеина“?

Тренутна пандемија ЦОВИД-19 створила је многе проблеме које су хакери радо напали. Од 3Д штампаних штитника за лице и домаћих медицинских маски до замене потпуног механичког вентилатора, ток идеја је био инспиративан и дирљив. Истовремено, било је покушаја да се напредује у другој области: у истраживањима усмереним на борбу против самог вируса.

Очигледно, највећи потенцијал за заустављање тренутне пандемије и превазилажење свих наредних лежи у приступу који покушава да дође до самог корена проблема. Овај приступ „упознај свог непријатеља“ користи рачунарски пројекат Фолдинг@Хоме. Милиони људи су се пријавили за пројекат и донирају део процесорске снаге својих процесора и ГПУ-а, стварајући тако највећи [дистрибуирани] суперкомпјутер у историји.

Али за шта се тачно користе сви ови ексафлопи? Зашто је потребно бацати такву рачунарску снагу на преклапање протеина? Каква је то биохемија овде на делу, зашто се протеини уопште морају савијати? Ево кратког прегледа савијања протеина: шта је то, како се дешава и зашто је важно.

Прво, најважнија ствар: зашто су протеини потребни?

Протеини су виталне структуре. Они не само да обезбеђују грађевински материјал за ћелије, већ служе и као ензимски катализатори за скоро све биохемијске реакције. Веверице, било да су структуралне или ензимски, су дуги ланци амино киселине, који се налази у одређеном низу. Функције протеина су одређене тиме које се аминокиселине налазе на одређеним местима на протеину. Ако, на пример, протеин треба да се веже за позитивно наелектрисан молекул, место везивања мора бити испуњено негативно наелектрисаним амино киселинама.

Да бисмо разумели како протеини добијају структуру која одређује њихову функцију, потребно је да прођемо кроз основе молекуларне биологије и проток информација у ћелији.

Производња, или израз протеини почиње са процесом транскрипције. Током транскрипције, двострука спирала ДНК, која садржи генетске информације ћелије, делимично се одмотава, омогућавајући азотним базама ДНК да постану доступне ензиму тзв. РНК полимераза. Посао РНК полимеразе је да направи РНК копију, или транскрипцију, гена. Ова копија гена тзв месинџер РНК (мРНА), је један молекул идеалан за контролу интрацелуларних фабрика протеина, рибозомикоји се баве производњом, или емитовање протеини.

Рибозоми се понашају као машине за склапање - узимају шаблон иРНК и упарују га са другим малим деловима РНК, трансфер РНК (тРНА). Свака тРНА има два активна региона - део од три базе тзв антикодон, који се мора поклапати са одговарајућим кодонима иРНК, и место за везивање аминокиселине специфичне за ово кодон. Током транслације, молекули тРНК у рибозому насумично покушавају да се вежу за иРНК користећи антикодоне. Ако успе, молекул тРНК везује своју аминокиселину за претходну, формирајући следећу карику у ланцу аминокиселина кодираних мРНК.

Ова секвенца аминокиселина је први ниво хијерархије структуре протеина, због чега се назива примарна структура. Целокупна тродимензионална структура протеина и његове функције су директно изведене из примарне структуре и зависе од различитих својстава сваке од аминокиселина и њихових интеракција једна са другом. Без ових хемијских својстава и интеракција аминокиселина, полипептиди они би остали линеарни низови без тродимензионалне структуре. То се може видети сваки пут када кувате храну - у овом процесу постоји топлота денатурација тродимензионална структура протеина.

Везе дугог домета протеинских делова

Следећи ниво тродимензионалне структуре, који превазилази примарни, добио је паметно име секундарна структура. Укључује водоничне везе између аминокиселина релативно блиског деловања. Главна суштина ових стабилизацијских интеракција своди се на две ствари: алфа спирале и бета листа. Алфа хеликс формира чврсто намотани регион полипептида, док бета плоча формира глатку, широку област. Обе формације имају и структурна и функционална својства, у зависности од карактеристика саставних аминокиселина. На пример, ако се алфа хеликс састоји углавном од хидрофилних аминокиселина, нпр аргинин или лизин, онда ће највероватније учествовати у воденим реакцијама.

Алфа спирале и бета листови у протеинима. Током експресије протеина формирају се водоничне везе.

Ове две структуре и њихове комбинације чине следећи ниво структуре протеина - терцијарне структуре. За разлику од једноставних фрагмената секундарне структуре, на терцијарну структуру углавном утиче хидрофобност. Центри већине протеина садрже високо хидрофобне аминокиселине, као нпр аланин или метионин, а вода је искључена одатле због "масне" природе радикала. Ове структуре се често појављују у трансмембранским протеинима уграђеним у липидне двослојне мембране које окружују ћелије. Хидрофобни региони протеина остају термодинамички стабилни унутар масног дела мембране, док су хидрофилни региони протеина изложени воденом окружењу са обе стране.

Такође, стабилност терцијарних структура је обезбеђена дуготрајним везама између аминокиселина. Класичан пример таквих веза је дисулфидни мост, који се често јавља између два цистеинска радикала. Ако сте у фризерском салону замирисали нешто попут покварених јаја током поступка трајне на коси клијента, онда је то била делимична денатурација терцијарне структуре кератина садржаног у коси, која настаје смањењем дисулфидних веза са помоћ која садржи сумпор тиол мешавине.

Терцијарна структура је стабилизована интеракцијама дугог домета као што су хидрофобност или дисулфидне везе

Дисулфидне везе могу настати између цистеин радикала у истом полипептидном ланцу, или између цистеина из различитих комплетних ланаца. Настају интеракције између различитих ланаца квартарне ниво структуре протеина. Одличан пример квартарне структуре је хемоглобин то ти је у крви. Сваки молекул хемоглобина се састоји од четири идентична глобина, протеинских дела, од којих се сваки држи у специфичном положају унутар полипептида помоћу дисулфидних мостова, а такође је повезан са молекулом хема који садржи гвожђе. Сва четири глобина су повезана интермолекуларним дисулфидним мостовима, а цео молекул се везује за неколико молекула ваздуха одједном, до четири, и може да их ослободи по потреби.

Моделирање структура у потрази за леком за болест

Полипептидни ланци почињу да се савијају у свој коначни облик током транслације, како растући ланац излази из рибозома, слично као што комад жице од легуре меморије може попримити сложене облике када се загреје. Међутим, као и увек у биологији, ствари нису тако једноставне.

У многим ћелијама, транскрибовани гени пролазе кроз опсежно уређивање пре транслације, значајно мењајући основну структуру протеина у поређењу са чистом базном секвенцом гена. У овом случају, транслациони механизми често траже помоћ молекуларних шаперона, протеина који се привремено везују за настали полипептидни ланац и спречавају га да поприми било какав међуоблик, из којег онда неће моћи да пређу на коначни.

Ово све значи да предвиђање коначног облика протеина није тривијалан задатак. Деценијама, једини начин да се проучава структура протеина био је физичким методама као што је рендгенска кристалографија. Тек касних 1960-их, биофизички хемичари су почели да граде рачунарске моделе савијања протеина, првенствено концентришући се на моделирање секундарне структуре. Ове методе и њихови потомци захтевају огромне количине улазних података поред примарне структуре – на пример, табеле углова везе аминокиселина, листе хидрофобности, наелектрисаних стања, па чак и очување структуре и функције током еволуционих временских оквира – све да би се погодите шта ће се догодити изгледа као коначни протеин.

Данашње рачунарске методе за предвиђање секундарне структуре, као што су оне које раде на мрежи Фолдинг@Хоме, раде са око 80% тачности — што је прилично добро с обзиром на сложеност проблема. Подаци добијени предиктивним моделима на протеинима као што је шиљасти протеин САРС-ЦоВ-2 биће упоређени са подацима из физичких студија вируса. Као резултат тога, биће могуће добити тачну структуру протеина и, можда, разумети како се вирус везује за рецепторе ензим који конвертује ангиотензин 2 особа која се налази у респираторном тракту који води у тело. Ако успемо да схватимо ову структуру, можда ћемо моћи да пронађемо лекове који блокирају везивање и спречавају инфекцију.

Истраживање савијања протеина је у срцу нашег разумевања толиког броја болести и инфекција да чак и када користимо Фолдинг@Хоме мрежу да схватимо како да победимо ЦОВИД-19, за који смо видели да у последње време експлодира, мрежа ће победити. да дуго не ради. То је истраживачки алат који је веома погодан за проучавање протеинских образаца који леже у основи десетина болести погрешног савијања протеина, као што је Алцхајмерова болест или варијанта Кројцфелд-Јакобове болести, која се често погрешно назива кравље лудило. А када се неминовно појави још један вирус, бићемо спремни да поново почнемо да се боримо против њега.

Извор: ввв.хабр.цом