Имуни отисак у детињству: порекло заштите од вируса

Скоро сви смо чули или прочитали вести о ширењу корона вируса. Као и код сваке друге болести, рана дијагноза је важна у борби против новог вируса. Међутим, немају сви заражени људи исти скуп симптома, па чак ни скенери аеродрома дизајнирани да открију знаке инфекције не идентификују увек пацијента међу гомилом путника. Поставља се питање: зашто се исти вирус различито манифестује код различитих људи? Наравно, први одговор је имунитет. Међутим, ово није једини важан параметар који утиче на варијабилност симптома и тежину болести. Научници са Универзитета Калифорније и Аризоне (САД) открили су да снага отпорности на вирусе зависи не само од тога које подтипове грипа је особа имала током живота, већ и од њиховог редоследа. Шта су тачно научници открили, које методе су коришћене у истраживању и како овај рад може помоћи у борби против епидемија? Одговоре на ова питања наћи ћемо у извештају истраживачке групе. Иди.

Основа истраживања

Као што знамо, грип се код различитих људи манифестује различито. Поред људског фактора (имуни систем, узимање антивирусних лекова, превентивне мере итд.), важан аспект је и сам вирус, односно његов подтип, који инфицира одређеног пацијента. Сваки подтип има своје карактеристике, укључујући степен у којем су различите демографске групе погођене. Научници примећују да вируси Х1Н1 („свињски грип”) и Х3Н2 (Хонгконшки грип), који су у овом тренутку постали најчешћи, различито утичу на људе различите старости: Х3Н2 изазива најтеже случајеве болести код старијих, а такође се приписује већини смртних случајева; Х1Н1 је мање смртоносан, али најчешће погађа средовечне и младе одрасле особе.

Такве разлике могу бити последица и разлике у брзини еволуције самих вируса и разлике у имунолошки отисак* код деце.

Имунолошки отисак* - нека врста дугорочне меморије имуног система, формирана на основу доживљених вирусних напада на тело и његових реакција на њих.

У овој студији, истраживачи су анализирали епидемиолошке податке како би утврдили да ли отисак у детињству утиче на епидемиологију сезонског грипа и, ако јесте, да ли делује првенствено кроз хомосубтип* имунолошког памћења или кроз шире хетероподтип* меморија.

Хомосубтипски имунитет* — инфекција вирусима сезонског грипа А промовише развој имунолошке одбране против специфичног подтипа вируса.

Хетероподтипски имунитет* — инфекција вирусима сезонског грипа А промовише развој имунолошке одбране против под-сојева који нису повезани са овим вирусом.

Другим речима, имунитет детета и све оно што доживи оставља траг на имунолошком систему за цео живот. Претходне студије су показале да одрасли имају јачи имунитет против типова вируса којима су били заражени као деца. Недавно се показало и да штампање штити од нових подтипова вируса птичјег грипа исте филогенетске групе хемаглутинина (хемаглутинин, ХА), као и код прве инфекције у детињству.

До недавно, уски унакрсно заштитни имунитет специфичан за варијанте једног подтипа ХА сматран је главним начином заштите од сезонског грипа. Међутим, постоје нови докази који сугеришу да на формирање имунитета може утицати и памћење других антигена грипа (на пример, неураминидазе, НА). Од 1918. године идентификована су три подтипа АН код људи: Х1, Х2 и Х3. Штавише, Х1 и Х2 припадају филогенетској групи 1, а Х3 групи 2.

С обзиром на то да утискивање највероватније изазива вишеструке промене у имунолошкој меморији, може се претпоставити да те промене имају одређену хијерархију.

Научници примећују да од 1977. године, два подтипа грипа А — Х1Н1 и Х3Н2 — сезонски циркулишу међу становништвом. Истовремено, разлике у демографији инфекције и симптомима биле су прилично очигледне, али слабо проучене. Ове разлике могу бити последица специфичног отиска у детињству: старији људи су скоро сигурно били изложени Х1Н1 као деца (од 1918. до 1975. био је то једини подтип који је циркулисао код људи). Сходно томе, ови људи су сада боље заштићени од савремених сезонских варијанти вируса овог подтипа. Исто тако, међу младим одраслим особама, највећа вероватноћа отиска у детињству је за новији Х3Н2 (слика бр. 1), што је у складу са релативно малим бројем клинички пријављених случајева Х3Н2 у овој демографској групи.

Слика бр. 1: варијантни модели зависности имунитета од импринтинга у детињству и фактора еволуције вируса.

С друге стране, ове разлике могу бити повезане са еволуцијом самих подтипова вируса. Дакле, Х3Н2 показује брже лута* његов антигени фенотип од Х1Н1.

Дрифт антигена* — промене у имуноформирајућим површинским факторима вируса.

Из тог разлога, Х3Н2 може боље да избегне већ постојећи имунитет код одраслих са имунолошким искуством, док Х1Н1 може бити релативно ограничен у својим ефектима само на имунолошки наивну децу.

Да би тестирали све веродостојне хипотезе, научници су анализирали епидемиолошке податке креирањем функција вероватноће за сваку варијанту статистичких модела, који су упоређени коришћењем Акаике информационог критеријума (АИЦ).

Урађена је и додатна анализа хипотезе у којој разлике нису последица отиска у еволуцији вируса.

Припрема студија

Моделирање хипотезе користило је податке одељења за здравствене услуге Аризоне (АДХС) о 9510 сезонских случајева Х1Н1 и Х3Н2 у целој држави. Приближно 76% пријављених случајева забележено је у болницама и лабораторијама, а остали случајеви су неспецификовани у лабораторијама. Такође је познато да је отприлике половина лабораторијски дијагностикованих случајева била довољно озбиљна да доведе до хоспитализације.

Подаци коришћени у студији покривају период од 22 године од сезоне грипа 1993-1994 до сезоне 2014-2015. Вреди напоменути да су се величине узорака нагло повећале након пандемије 2009. године, па је овај период искључен из узорка (Табела 1).

Табела бр. 1: епидемиолошки подаци од 1993. до 2015. године о забележеним случајевима вируса Х1Н1 и Х3Н2.

Такође је важно узети у обзир да су од 2004. године комерцијалне лабораторије у Сједињеним Државама биле обавезне да пренесу све податке у вези са вирусном инфекцијом пацијената државним здравственим властима. Међутим, већина анализираних случајева (9150/9451) десила се из сезоне 2004–2005, након што је правило ступило на снагу.

Од свих 9510 случајева, 58 је искључено јер се радило о особама са годином рођења пре 1918. (њихов статус отиска не може се јасно утврдити), а још 1 случај јер је година рођења погрешно наведена. Тако је у модел анализе укључен 9541 случај.

У првој фази моделирања одређене су вероватноће отиска вируса Х1Н1, Х2Н2 или Х3Н2, специфичне за годину рођења. Ове вероватноће одражавају образац изложености инфлуенци А код деце и њену преваленцију по годинама.

Већина људи рођених између пандемије 1918. и 1957. је прво заражена подтипом Х1Н1. Људи рођени између пандемије 1957. и 1968. скоро сви су били заражени подтипом Х2Н2 (КСНУМКСА). А од 1968. године доминантан подтип вируса био је Х3Н2, који је постао узрок инфекције већине људи из младе демографске групе.

Упркос распрострањености Х3Н2, Х1Н1 још увек сезонски циркулише у популацији од 1977. године, узрокујући утискивање у пропорцији људи рођених од средине 1970-их (КСНУМКСА).

Ако утискивање на нивоу подтипа АН обликује вероватноћу инфекције током сезонског грипа, онда би излагање Х1 или Х3 АН подтиповима у раном детињству требало да обезбеди доживотни имунитет на новије варијанте истог подтипа АН. Ако импринтинг имунитет делује у већој мери против одређених типова НА (неураминидазе), онда ће доживотна заштита бити карактеристична за Н1 или Н2 (КСНУМКСВ).

Ако се утискивање заснива на ширем НА, тј. јавља се заштита од ширег спектра подтипова, онда јединке утиснуте из Х1 и Х2 треба заштитити од савременог сезонског Х1Н1. Истовремено, људи који су утиснути у Х3 биће заштићени само од модерног сезонског Х3Н2 (КСНУМКСВ).

Научници примећују да колинеарност (грубо речено, паралелизам) предвиђања различитих модела утискивања (1D-1I) је био неизбежан с обзиром на ограничену разноликост антигенских подтипова грипа који су циркулисали у популацији током прошлог века.

Најважнију улогу у разликовању отиска на нивоу ХА подтипа, НА подтипа или ХА групе имају људи средњих година који су први пут инфицирани Х2Н2 (КСНУМКСВ).

Сваки од тестираних модела користио је линеарну комбинацију инфекције повезане са узрастом (КСНУМКСС), и инфекција повезана са годином рођења (1D-1F), да би се добила дистрибуција случајева Х1Н1 или Х3Н2 (1G - 1I).

Креирано је укупно 4 модела: најједноставнији је садржао само фактор старости, а сложенији модели су додали факторе отиска на нивоу подтипа ХА, на нивоу подтипа НА или на нивоу групе ХА.

Крива фактора старости има облик степенасте функције у којој је релативни ризик од инфекције постављен на 1 у старосној групи 0–4. Поред примарне старосне групе, било је и: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74– 80, 81+.

У моделима који су укључивали ефекте отискивања, претпостављено је да је удео појединаца у свакој години рођења са заштитним отиском у детињству пропорционалан смањењу ризика од инфекције.

У моделирању је узет у обзир и фактор еволуције вируса. Да бисмо то урадили, користили смо податке који описују годишњи антигенски напредак, који је дефинисан као просечна антигенска удаљеност између сојева одређене вирусне лозе (Х1Н1 пре 2009, Х1Н1 после 2009, и Х3Н2). „Антигенско растојање“ између два соја грипа се користи као индикатор сличности у антигенском фенотипу и потенцијалној имуној унакрсној заштити.

Да би се проценио утицај антигенске еволуције на старосну дистрибуцију епидемије, тестиране су промене у пропорцији случајева код деце током сезона у којима су се дешавале јаке антигене промене.

Ако је ниво антигенског дрифта критични фактор у ризику од инфекције у вези са узрастом, онда би удео случајева уочених код деце требало да буде негативно повезан са годишњим напретком антигена. Другим речима, сојеви који нису претрпели значајне антигене промене у односу на претходну сезону не би требало да буду у стању да побегну од раније постојећег имунитета код имунолошки искусних одраслих особа. Такви сојеви ће бити активнији међу популацијама без имунолошког искуства, односно међу децом.

Резултати истраживања

Анализа података по годинама показала је да је сезонски Х3Н2 водећи узрочник инфекције међу старијим популацијама, док је Х1Н1 оболео од људи средњих година и младих (слика бр. 2).

Слика бр. 2: Дистрибуција грипа Х1Н1 и Х3Н2 према старости у различитим временским периодима.

Овај образац је био присутан и у подацима пре пандемије 2009. и после ње.

Подаци су показали да отисак на нивоу подтипа НА преовладава над отиском на нивоу подтипа ХА (ΔАИЦ = 34.54). У исто време, дошло је до скоро потпуног одсуства отискивања на нивоу ХА групе (ΔАИЦ = 249.06), као и потпуног одсуства отиска (ΔАИЦ = 385.42).

Слика #3: Процена уклапања модела у податке истраживања.

Визуелна процена уклапања модела (3C и 3D) потврдили су да модели који садрже ефекте отискивања на уским нивоима НА или ХА подтипова најбоље одговарају подацима коришћеним у студији. Чињеница да модел у којем нема импресионирања не може бити поткријепљен подацима сугерише да је импресионирање критично важан аспект развоја имунитета код одрасле популације у односу на подтипове сезонског грипа. Међутим, импринтинг делује у веома уској специјализацији, односно делује искључиво на одређени подтип, а не на цео спектар подтипова грипа.

Табела бр. 2: оцена усклађености модела са подацима истраживања.

Након контроле демографске старосне дистрибуције, процењени ризик везан за узраст био је највећи код деце и старијих особа, у складу са акумулацијом имунолошког памћења у детињству и ослабљеном имунолошком функцијом код старијих особа (у КСНУМКСА приказана је приближна крива из најбољег модела). Процене параметара отиска биле су мање од један, што указује на благо смањење релативног ризика (Табела 2). У најбољем моделу, процењено смањење релативног ризика од отиска у детињству било је веће за Х1Н1 (0.34, 95% ЦИ 0.29–0.42) него за Х3Н2 (0.71, 95% ЦИ 0.62–0.82).

Да би тестирали утицај еволуције вируса на старосну дистрибуцију ризика од инфекције, истраживачи су тражили смањење пропорције инфекција међу децом током периода повезаних са антигенским променама, када су сојеви са високим антигенским помаком били ефикаснији у инфицирању одраслих са имунолошким искуством.

Анализа података показала је малу негативну, али безначајну повезаност између годишњег повећања антигене активности и пропорције случајева Х3Н2 уочених код деце (КСНУМКСА).

Слика бр. 4: Утицај еволуције вируса на фактор ризика за инфекцију везан за узраст.

Међутим, није пронађена јасна веза између антигенских промена и пропорције случајева уочених код деце старије од 10 година и код одраслих. Ако би еволуција вируса играла главну улогу у овој дистрибуцији, резултат би био јаснији доказ еволуционог утицаја међу одраслима, не само када се пореде одрасли и деца млађа од 10 година.

Штавише, ако је степен еволуционе промене вируса доминантан за подтип-специфичне разлике у дистрибуцији старости епидемије, онда када подтипови Х1Н1 и Х3Н2 показују сличне стопе годишњег ширења антигена, њихове старосне дистрибуције инфекција би требало да изгледају сличније.

За детаљније упознавање са нијансама студије, препоручујем да погледате саопштавају научници.

Епилог

У овом раду научници су анализирали епидемиолошке податке о случајевима инфекције Х1Н1, Х3Н2 и Х2Н2. Анализа података показала је јасну везу између отиска у детињству и ризика од инфекције у одраслом добу. Другим речима, ако је дете у 50-им годинама било заражено када је Х1Н1 циркулисао, а Х3Н2 није био присутан, онда ће у одраслом добу вероватноћа да се зарази Х3Н2 бити много већа од вероватноће да се добије Х1Н1.

Главни закључак ове студије је да је важно не само од чега је особа патила у детињству, већ и којим редоследом. Имунолошка меморија, која се развија током живота, активно „снима” податке од првих вирусних инфекција, што доприноси ефикаснијој противреацији на њих у одраслом добу.

Научници се надају да ће њихов рад омогућити боље предвиђање које старосне групе су подложније дејству којих подтипова грипа. Ова сазнања могу помоћи у спречавању ширења епидемија, посебно ако је потребно да се ограничен број вакцина дистрибуира становништву.

Ово истраживање нема за циљ проналажење суперлекова за било коју врсту грипа, иако би то било одлично. Усмерен је на оно што је у овом тренутку много стварније и важније – спречавање ширења заразе. Ако се вируса не можемо одмах отарасити, онда морамо имати све могуће алате да га обуздамо. Један од највернијих савезника сваке епидемије је немаран однос према њој, како државе уопште, тако и сваког човека посебно. Паника, наравно, није неопходна, јер може само да погорша ствари, али мере предострожности никада не шкоде.

Хвала на читању, останите радознали, пазите на себе и своје најмилије и угодан викенд момци! 🙂

Неки огласи 🙂

Хвала вам што сте остали са нама. Да ли вам се свиђају наши чланци? Желите да видите још занимљивијег садржаја? Подржите нас тако што ћете наручити или препоручити пријатељима, ВПС у облаку за програмере од 4.99 УСД, јединствени аналог сервера почетног нивоа, који смо ми измислили за вас: Цела истина о ВПС (КВМ) Е5-2697 в3 (6 језгара) 10ГБ ДДР4 480ГБ ССД 1Гбпс од 19 долара или како делити сервер? (доступно са РАИД1 и РАИД10, до 24 језгра и до 40 ГБ ДДР4).

Делл Р730кд 2 пута јефтинији у Екуиник Тиер ИВ дата центру у Амстердаму? Само овде 2 к Интел ТетраДеца-Цоре Ксеон 2к Е5-2697в3 2.6ГХз 14Ц 64ГБ ДДР4 4к960ГБ ССД 1Гбпс 100 ТВ од 199 УСД у Холандији! Делл Р420 - 2к Е5-2430 2.2Гхз 6Ц 128ГБ ДДР3 2к960ГБ ССД 1Гбпс 100ТБ - од 99 долара! Читали о Како изградити инфраструктурну корпорацију. класе уз коришћење Делл Р730кд Е5-2650 в4 сервера у вредности од 9000 евра за пени?

Извор: ввв.хабр.цом