Den nuvarande covid-19-pandemin har skapat många problem som hackare gärna har attackerat. Från 3D-printade ansiktsskydd och hemgjorda medicinska masker till att ersätta en komplett mekanisk ventilator, idéflödet var inspirerande och hjärtvärmande. Samtidigt gjordes försök att avancera inom ett annat område: i forskning som syftade till att bekämpa själva viruset.
Tydligen ligger den största potentialen för att stoppa den nuvarande pandemin och överträffa alla efterföljande i ett tillvägagångssätt som försöker komma till själva roten av problemet. Denna "känn din fiende"-metoden tas av datorprojektet Folding@Home. Miljontals människor har anmält sig till projektet och donerar en del av processorkraften i sina processorer och GPU:er, vilket skapar den största [distribuerade] superdatorn i historien.
Men vad exakt används alla dessa exaflops till? Varför är det nödvändigt att kasta sådan datorkraft på ? Vilken typ av biokemi är på gång här, varför behöver proteiner överhuvudtaget vikas? Här är en snabb översikt över proteinveckning: vad det är, hur det händer och varför det är viktigt.
Först, det viktigaste: varför behövs proteiner?
Proteiner är vitala strukturer. De tillhandahåller inte bara byggmaterial för celler, utan fungerar också som enzymkatalysatorer för nästan alla biokemiska reaktioner. Ekorrar, må de vara eller , är långa kedjor , som ligger i en viss sekvens. Proteiners funktioner bestäms av vilka aminosyror som finns på vissa ställen på proteinet. Om till exempel ett protein behöver binda till en positivt laddad molekyl måste bindningsstället fyllas med negativt laddade aminosyror.
För att förstå hur proteiner får den struktur som bestämmer deras funktion behöver vi gå igenom grunderna i molekylärbiologi och informationsflödet i cellen.
Produktion, eller proteiner börjar med processen . Under transkriptionen lindas DNA-dubbelhelixen, som innehåller cellens genetiska information, delvis upp, vilket gör att kvävebaserna i DNA:t blir tillgängliga för ett enzym som kallas . RNA-polymerasets uppgift är att göra en RNA-kopia, eller transkription, av en gen. Denna kopia av en gen kallas (mRNA), är en enda molekyl idealisk för att kontrollera intracellulära proteinfabriker, som sysslar med produktion, eller proteiner.
Ribosomer fungerar som monteringsmaskiner - de tar mRNA-mallen och matchar den med andra små RNA-bitar, (tRNA). Varje tRNA har två aktiva regioner - en sektion av tre baser kallas , som måste matcha motsvarande kodon för mRNA, och ett ställe för att binda en aminosyra som är specifik för detta . Under translation försöker tRNA-molekyler i ribosomen slumpmässigt binda till mRNA:t med hjälp av antikodoner. Om det lyckas, fäster tRNA-molekylen sin aminosyra till den föregående och bildar nästa länk i kedjan av aminosyror som kodas av mRNA.
Denna sekvens av aminosyror är den första nivån i proteinstrukturhierarkin, vilket är anledningen till att den kallas . Hela den tredimensionella strukturen av ett protein och dess funktioner härrör direkt från den primära strukturen och beror på de olika egenskaperna hos var och en av aminosyrorna och deras interaktioner med varandra. Utan dessa kemiska egenskaper och aminosyrainteraktioner, de skulle förbli linjära sekvenser utan en tredimensionell struktur. Detta kan ses varje gång du lagar mat - i denna process finns det termisk tredimensionell struktur av proteiner.
Långvariga bindningar av proteindelar
Nästa nivå av tredimensionell struktur, som går utöver den primära, fick ett smart namn . Det inkluderar vätebindningar mellan aminosyror med relativt nära verkan. Huvudessensen av dessa stabiliserande interaktioner kommer ner till två saker: и . Alfahelixen bildar den tätt lindade regionen av polypeptiden, medan beta-arket bildar den släta, breda regionen. Båda formationerna har både strukturella och funktionella egenskaper, beroende på egenskaperna hos deras ingående aminosyror. Till exempel, om alfahelixen huvudsakligen består av hydrofila aminosyror, som eller , så kommer den med största sannolikhet att delta i vattenhaltiga reaktioner.
Alfaspiraler och betablad i proteiner. Vätebindningar bildas under proteinuttryck.
Dessa två strukturer och deras kombinationer bildar nästa nivå av proteinstruktur - . Till skillnad från enkla fragment av sekundär struktur påverkas tertiär struktur huvudsakligen av hydrofobicitet. De flesta proteiners centra innehåller mycket hydrofoba aminosyror, som t.ex eller , och vatten är uteslutet därifrån på grund av radikalernas "oljiga" natur. Dessa strukturer förekommer ofta i transmembranproteiner inbäddade i lipiddubbelskiktsmembranet som omger cellerna. De hydrofoba regionerna av proteinerna förblir termodynamiskt stabila inuti den feta delen av membranet, medan de hydrofila regionerna av proteinet exponeras för den vattenhaltiga miljön på båda sidor.
Stabiliteten hos tertiära strukturer säkerställs också av långväga bindningar mellan aminosyror. Ett klassiskt exempel på sådana kopplingar är , som ofta förekommer mellan två cysteinradikaler. Om du luktade något som liknade ruttna ägg i en frisersalong under en permanent procedur på en klients hår, så var detta en partiell denaturering av den tertiära strukturen av det keratin som finns i håret, vilket sker genom minskningen av disulfidbindningar med hjälp av svavelhaltiga blandningar.
Tertiär struktur stabiliseras av långväga interaktioner såsom hydrofobicitet eller disulfidbindningar
Disulfidbindningar kan uppstå mellan radikaler i samma polypeptidkedja, eller mellan cysteiner från olika kompletta kedjor. Interaktioner mellan olika kedjor uppstår nivå av proteinstruktur. Ett utmärkt exempel på kvartär struktur är det ligger i ditt blod. Varje hemoglobinmolekyl består av fyra identiska globiner, proteindelar, som var och en hålls i en specifik position i polypeptiden av disulfidbryggor och är också associerad med en hemmolekyl som innehåller järn. Alla fyra globinerna är sammankopplade med intermolekylära disulfidbryggor, och hela molekylen binder till flera luftmolekyler samtidigt, upp till fyra, och kan frigöra dem efter behov.
Modellera strukturer på jakt efter ett botemedel mot sjukdom
Polypeptidkedjor börjar vikas till sin slutliga form under translation, när den växande kedjan lämnar ribosomen, ungefär som en bit minneslegeringstråd kan anta komplexa former när den värms upp. Men som alltid inom biologi är saker och ting inte så enkla.
I många celler genomgår transkriberade gener omfattande redigering före translation, vilket väsentligt förändrar proteinets grundstruktur jämfört med genens rena bassekvens. I det här fallet tar translationella mekanismer ofta hjälp av molekylära chaperoner, proteiner som tillfälligt binder till den begynnande polypeptidkedjan och hindrar den från att anta någon mellanform, från vilken de sedan inte kommer att kunna gå vidare till den sista.
Detta är allt för att säga att förutsäga den slutliga formen av ett protein inte är en trivial uppgift. Under decennier var det enda sättet att studera proteiners struktur genom fysikaliska metoder som röntgenkristallografi. Det var inte förrän i slutet av 1960-talet som biofysikaliska kemister började bygga beräkningsmodeller för proteinveckning, främst med fokus på sekundär strukturmodellering. Dessa metoder och deras ättlingar kräver enorma mängder indata utöver den primära strukturen - till exempel tabeller över aminosyrabindningsvinklar, listor över hydrofobicitet, laddade tillstånd och till och med bevarande av struktur och funktion över evolutionära tidsskalor - allt för att gissa vad som kommer att hända ser ut som det slutliga proteinet.
Dagens beräkningsmetoder för förutsägelse av sekundär struktur, som de som körs på Folding@Home-nätverket, fungerar med ungefär 80 % noggrannhet – vilket är ganska bra med tanke på problemets komplexitet. Data som genereras av prediktiva modeller på proteiner som SARS-CoV-2 spikproteinet kommer att jämföras med data från fysiska studier av viruset. Som ett resultat kommer det att vara möjligt att erhålla den exakta strukturen av proteinet och kanske förstå hur viruset fäster till receptorer en person som befinner sig i luftvägarna som leder in i kroppen. Om vi kan lista ut denna struktur kan vi kanske hitta läkemedel som blockerar bindningen och förhindrar infektion.
Proteinveckningsforskning är kärnan i vår förståelse av så många sjukdomar och infektioner att även när vi använder Folding@Home-nätverket för att ta reda på hur vi kan besegra COVID-19, som vi har sett explodera i tillväxt på sistone, kommer nätverket inte vara sysslolös länge, arbete. Det är ett forskningsverktyg som lämpar sig väl för att studera de proteinmönster som ligger till grund för dussintals felveckningssjukdomar av protein, som Alzheimers sjukdom eller varianten Creutzfeldt-Jakobs sjukdom, ofta felaktigt kallad galna ko-sjukan. Och när ett annat virus oundvikligen dyker upp kommer vi att vara redo att börja bekämpa det igen.
Källa: will.com