NĂ€stan var och en av oss har hört eller lĂ€st nyheter om det spridande coronaviruset. Precis som i fallet med nĂ„gon annan sjukdom Ă€r tidig diagnos viktigt i kampen mot det nya viruset. Men inte alla som smittas visar samma uppsĂ€ttning symptom, och Ă€ven skannrar pĂ„ flygplatser som Ă€r avsedda att upptĂ€cka tecken pĂ„ infektion lyckas inte alltid identifiera sjuka bland mĂ€ngden passagerare. FrĂ„gan uppstĂ„r â varför visar sig samma virus olika hos olika mĂ€nniskor? SjĂ€lvklart Ă€r det första svaret â immunförsvaret. Men det Ă€r inte den enda viktiga parametern som pĂ„verkar symptomens variabilitet och svĂ„righetsgraden av sjukdomen. Forskare frĂ„n University of California och University of Arizona (USA) har upptĂ€ckt att motstĂ„ndskraften mot virus inte bara beror pĂ„ vilka subtyper av influensa en person har haft under sitt liv, utan Ă€ven pĂ„ deras sekvens. Vad har forskarna lyckats ta reda pĂ„, vilka metoder anvĂ€ndes i studien och hur kan denna forskning hjĂ€lpa i kampen mot epidemier? Svaren pĂ„ dessa frĂ„gor hittar vi i forskargruppens rapport. LĂ„t oss gĂ„ vidare.
Forskningsgrund
Som vi vet uppvisar olika mĂ€nniskor influensa pĂ„ olika sĂ€tt. Förutom mĂ€nskliga faktorer (immunförsvar, intag av antivirala lĂ€kemedel, förebyggande Ă„tgĂ€rder, etc.) Ă€r en viktig aspekt sjĂ€lva viruset, mer specifikt subtypen som den sjuka personen Ă€r smittad med. Varje subtyp har sina egna egenskaper, inklusive graden av pĂ„verkan pĂ„ olika demografiska grupper. Forskare pĂ„pekar att virusen H1N1 (âsvininfluensaâ) och H3N2 (Hongkong-influensa), som har blivit de mest spridda, pĂ„verkar mĂ€nniskor i olika Ă„ldrar pĂ„ olika sĂ€tt: H3N2 Ă€r orsaken till de flesta svĂ„ra fall hos Ă€ldre och stĂ„r ocksĂ„ för de flesta dödsfall; H1N1 Ă€r mindre dödlig, men drabbar oftast medelĂ„lders och yngre personer.
SÄdana skillnader kan bero pÄ skillnader i virusens evolutionshastighet, sÄvÀl som skillnader i immunologisk imprinting* hos barn.
Immunologisk imprinting* Àr en slags lÄngsiktig minne för immunförsvaret, som formas utifrÄn de virusangrepp som kroppen har upplevt och dess reaktioner pÄ dem.
I denna studie genomförde forskarna en analys av epidemiologiska data för att avgöra om imprinting i barndomen pÄverkar epidemiologin av sÀsongsinfluensan och om sÄ Àr fallet, verkar det frÀmst via homosubtypisk* immunologiskt minne eller genom en bredare heterosubtypisk* minne.
Homosubtypisk immunitet* â infektion med sĂ€songsbetonade influensavirus typ A bidrar till utvecklingen av immunskydd mot en specifik virusvariant.
Heterosubtypisk immunitet* â infektion med sĂ€songsbetonade influensavirus typ A bidrar till utvecklingen av immunskydd mot icke-relaterade virusstammar.
Med andra ord, barnens immunitet och allt de har upplevt lÀmnar ett avtryck i immuniteten för livet. Tidigare studier har visat att vuxna har ett starkare immunförsvar mot de virusstammar de infekterades av som barn. Det har ocksÄ nyligen konstaterats att imprinting skyddar mot nya virusvarianter av fÄgelinfluensavirus som tillhör samma filogene grupp av hemagglutinin (hemagglutinin, HA), som den första infektionen under barndomen.
Tills nyligen ansÄgs det snÀva korsskyddande immunförsvaret, specifikt för varianter av en viss HA-typ, vara den huvudsakliga formen av skydd mot sÀsongsinfluensa. Det finns dock nya data som hÀvdar att bildandet av immunitet ocksÄ kan pÄverkas av minnet av andra influensantigener (t.ex. neuraminidas, NA). Sedan 1918 har tre HA-typer registrerats bland mÀnniskor: H1, H2 och H3. HÀr tillhör H1 och H2 filogene grupp 1, medan H3 tillhör grupp 2.
Med tanke pÄ att imprinting troligen orsakar flera förÀndringar i immunologiskt minne, kan det antas att dessa förÀndringar har en viss hierarki.
Forskare noterar att sedan 1977 har tvĂ„ subtyper av influensa A - H1N1 och H3N2 cirkulerat sĂ€songsvis bland befolkningen. Skillnaderna i demografi och symptom pĂ„ infektion har varit tydliga men dĂ„ligt studerade. Dessa skillnader kan vara kopplade till imprinting i barndomen: Ă€ldre mĂ€nniskor har sannolikt utsatts för H1N1 under sin barndom (frĂ„n 1918 till 1975 var detta den enda subtypen som cirkulerade bland mĂ€nniskor). Följaktligen Ă€r dessa personer idag bĂ€ttre skyddade mot moderna sĂ€songsvarianter av denna subtyp. PĂ„ liknande sĂ€tt har unga mĂ€nniskor en högre sannolikhet för imprinting i barndomen relaterad till den mer moderna H3N2 (bild â1), vilket stĂ€mmer överens med det relativt lĂ„ga antalet kliniskt registrerade fall av H3N2 i denna demografiska grupp.
Bild â1: modeller av samband mellan immunitet och imprinting i barndomen samt faktorn av virusutveckling.
à andra sidan kan dessa skillnader vara kopplade till evolutionen av sjÀlva virussubtyperna. H3N2 uppvisar en snabbare drift* av sin antigeniska fenotyp Àn H1N1.
Antigendrift* Àr förÀndringar av de immunogeniska ytfaktorerna hos virus.
Av denna anledning kan H3N2 undvika tidigare bildat immunitet hos immunologiskt erfarna (tidigare sjuka) vuxna bÀttre, medan H1N1 kan vara relativt begrÀnsad i sin pÄverkan enbart pÄ immunologiskt oerfarna (aldrig sjuka) barn.
För att testa alla möjliga hypoteser genomförde forskarna en analys av epidemiologiska data och skapade sannolikhetsfunktioner för varje variant av statistiska modeller, vars jÀmförelse utfördes med hjÀlp av Akaike informationskriterium (AIC).
En ytterligare analys av hypotesen genomfördes, dÀr skillnaderna inte berodde pÄ imprinting, utan pÄ virusens evolution.
Förberedelse för studien
I hypotesmodelleringen anvÀndes data frÄn Arizonas hÀlsodepartement (ADHS), nÀmligen 9510 fall av sÀsongsbunden H1N1 och H3N2 i hela delstaten. UngefÀr 76% av de registrerade fallen konstaterades pÄ sjukhus och laboratorier, resterande fall klargjordes inte i laboratorier. Det Àr ocksÄ kÀnt att ungefÀr hÀlften av de laboratoriebekrÀftade fallen var tillrÀckligt allvarliga för att leda till inlÀggning.
Data som anvĂ€ndes i studien strĂ€cker sig över en period av 22 Ă„r: frĂ„n influensasĂ€songen 1993â1994 till sĂ€songen 2014â2015. Det bör noteras att urvalsstorlekarna kraftigt ökade efter pandemin 2009, varför denna period uteslöts frĂ„n urvalet (Tabell nr 1).
Tabell nr 1: Epidemiologiska data frÄn 1993 till 2015 angÄende registrerade fall av virus H1N1 och H3N2.
Det Ă€r ocksĂ„ viktigt att beakta att sedan 2004 har kommersiella laboratorier i USA varit skyldiga att rapportera all data om virussmitta hos patienter till statliga hĂ€lsomyndigheter. Men de flesta av de analyserade fallen (9150/9451) observerades frĂ„n och med sĂ€songen 2004â2005, efter att denna regel trĂ€dde i kraft.
Av de totalt 9510 fallen uteslöts 58, eftersom de var personer födda före 1918 (deras imprintingstatus kan inte entydigt definieras), och ytterligare 1 fall pÄ grund av felaktigt angivet födelseÄr. SÄledes kom 9541 fall in i analysmodellen.
I det första steget av modelleringen bestÀmdes sannolikheterna för imprinting mot H1N1-, H2N2- eller H3N2-virus, specifika för födelseÄret. Dessa sannolikheter speglar hur influensa A pÄverkar barn och dess spridning över Ären.
Större delen av mÀnniskor födda mellan pandemierna 1918 och 1957 infekterades först av H1N1-subtypen. MÀnniskor födda mellan pandemierna 1957 och 1968 var i stort sett alla smittade med H2N2-subtypen (1A). FrÄn 1968 och framÄt blev H3N2 subtypen av viruset som orsakade infektion hos de flesta mÀnniskor i den unga demografiska gruppen.
Trots spridningen av H3N2 cirkulerade H1N1 fortfarande sÀsongsvis bland befolkningen sedan 1977 och orsakade imprinting hos en del av de personer som föddes i mitten av 1970-talet (1A).
Om imprinting pÄ subtype HA formar sannolikheten för infektion under den sÀsongsbundna influensan, bör exponeringen för HA-subtyperna H1 eller H3 under tidig barndom ge livslÄng immunitet mot modernare varianter av samma HA-subtyp. Om imprintingimmuniteten i stÀllet fungerar mest mot specifika typer av NA (neurominidas), kommer livslÄngt skydd att kÀnnetecknas för N1 eller N2 (1B).
Om imprinting i stÀllet baseras pÄ ett bredare NA, det vill sÀga om det finns skydd mot ett bredare spektrum av subtyper, borde personer med imprinting mot H1 och H2 vara skyddade mot moderna sÀsongsbundna H1N1. Samtidigt kommer personer med imprinting mot H3 bara att skyddas mot moderna sÀsongsbundna H3N2 (1B).
Forskare noterar att ko-linearitet (grovt sagt, parallellism) i förutsĂ€gelser frĂ„n olika imprintingmodeller (1Dâ1I) var oundviklig med tanke pĂ„ den begrĂ€nsade mĂ„ngfalden av antigena subtyper av influensa som cirkulerat bland befolkningen under det senaste Ă„rhundradet.
En viktig roll i differentieringen mellan imprinting pÄ subtype HA, subtype NA eller pÄ gruppnivÄ HA spelas av medelÄlders personer som först blev infekterade av just H2N2 (1B).
Varje kontrollerad modell anvĂ€nde en linjĂ€r kombination av infektion kopplad till Ă„lder (1C), och infektion kopplad till födelseĂ„r (1Dâ1F), för att erhĂ„lla fördelningen av fall av H1N1 eller H3N2 (1G â 1I).
Totalt skapades 4 modeller: den enklaste innehöll endast en Äldersfaktor, medan i mer komplexa modeller lades faktorer för imprinting pÄ subtype HA, subtype NA eller pÄ gruppnivÄ HA till.
Ă ldersfaktorens kurva har formen av en trappstegsfunktion, dĂ€r den relativa risken för infektion faststĂ€lldes till 1 i Ă„ldersgruppen 0â4. Utöver den primĂ€ra Ă„ldersgruppen fanns det ocksĂ„ följande: 5â10, 11â17, 18â24, 25â31, 32â38, 39â45, 46â52, 53â59, 60â66, 67â73, 74â80, 81+.
I modeller som innehöll imprintingeffekter antogs andelen personer i varje födelseÄr med skyddande imprinting i barndomen vara proportionell mot minskningen av risken för infektion.
I modelleringen beaktades Àven faktorn för virusets evolution. För detta anvÀndes data som beskrev det Ärliga antigeniska framsteget, vilket definierades som det genomsnittliga antigeniska avstÄndet mellan stammar av en viss viruslinje (H1N1 före 2009, H1N1 efter 2009 och H3N2). "AntigenavstÄndet" mellan tvÄ influensastammar anvÀnds som en indikator pÄ likheten i det antigeniska fenotypet och potentiellt immunologiskt korsskydd.
För att bedöma effekten av antigenisk evolution pÄ det epidemiologiska Äldersfördelningen genomfördes en undersökning av förÀndringar i andelen fall hos barn under sÀsonger med betydande antigeniska förÀndringar.
Om nivÄn av antigenisk drifts Àr en avgörande faktor för Äldersrisk för infektion, borde andelen fall som observeras hos barn vara negativt relaterad till det Ärliga antigeniska framsteget. Med andra ord, stammar som inte har genomgÄtt betydande antigeniska förÀndringar jÀmfört med föregÄende sÀsong bör vara oförmögna att undvika tidigare existerande immunitet hos vuxna med immunologisk erfarenhet. SÄdana stammar skulle vara mer aktiva bland befolkningen utan immunologisk erfarenhet, det vill sÀga bland barn.
Forskningsresultat
Analysen av data över Ären visade att sÀsongsinfluensan H3N2 var den huvudsakliga orsaken till infektioner bland Àldre befolkningen, medan H1N1 drabbade medelÄlders och yngre personer (bild nr 2).
Bild nr 2: fördelningen av influensa H1N1 och H3N2 efter Älder under olika tidsperioder.
Denna mönster förelÄg bÄde i data före pandemin 2009 och efter.
Data visade att imprinting pĂ„ subtype-nivĂ„ för NA dominerade över imprinting pĂ„ subtype-nivĂ„ för HA (ÎAIC = 34.54). I detta fanns praktiskt taget ingen imprinting pĂ„ HA gruppnivĂ„ (ÎAIC = 249.06), liksom fullstĂ€ndig avsaknad av imprinting (ÎAIC = 385.42).
Bild nr 3: utvÀrdering av överensstÀmmelse mellan modeller och forskningsdata.
Visuell utvĂ€rdering av överensstĂ€mmelse mellan modeller (3C och 3D) bekrĂ€ftade att modeller som innehĂ„ller imprinting-effekter pĂ„ smala nivĂ„er av subtyper NA eller HA ger den bĂ€sta överensstĂ€mmelsen med data som anvĂ€nds i studien. Faktumet att modellen utan imprinting inte kan bekrĂ€ftas av data indikerar att imprinting Ă€r en extremt viktig aspekt för att forma immunitet hos vuxna mot sĂ€songsbundna influensastyper. ĂndĂ„ fungerar imprinting med en mycket snĂ€v specialisering, det vill sĂ€ga det verkar uteslutande pĂ„ en viss subtyp, snarare Ă€n pĂ„ ett helt spektrum av influensastyper.
Tabell nr 2: bedömning av modellernas överensstÀmmelse med studiens data.
Efter att ha beaktat den demografiska fördelningen efter Ă„lder var den förvĂ€ntade Ă„ldersrisken högst bland barn och Ă€ldre, vilket överensstĂ€mde med ackumuleringen av immunologiskt minne i barndomen och försvagningen av immunfunktioner hos Ă€ldre (pĂ„ 3A visades en kurva som ligger nĂ€ra den bĂ€sta modellen). Uppskattningarna av imprinting-parametrarna var mindre Ă€n en, vilket indikerar en viss minskning av relativ risk (tabell nr 2). Inom ramen för den bĂ€sta modellen var den förvĂ€ntade minskningen av relativ risk frĂ„n imprinting i barndomen starkare för H1N1 (0.34, 95% CI 0.29â0.42) Ă€n för H3N2 (0.71, 95% CI 0.62â0.82).
För att kontrollera effekten av viral evolution pÄ Äldersfördelningen av infektionsrisk sökte forskarna en minskning av andelen infekterade fall bland barn under perioder kopplade till antigeniska förÀndringar, nÀr stammar med hög antigenisk drift mer effektivt infekterade vuxna med immunologisk erfarenhet.
Dataanalysen visade en svag negativ men obetydlig koppling mellan den Ärliga ökningen av antigenaktiviteten och andelen fall av H3N2 som observerades hos barn (4A).
Bild nr 4: effekten av viral evolution pÄ Äldersfaktorn för infektionsrisk.
Det fanns dock ingen tydlig koppling mellan antigeniska förÀndringar och andelen fall som observerades hos barn över 10 Är och vuxna. Om viral evolution spelade en huvudroll i denna fördelning skulle det ha funnits tydligare bevis pÄ evolutionÀrt inflytande bland vuxna, snarare Àn bara i jÀmförelse mellan vuxna och barn under 10 Är.
Dessutom, om graden av evolutionÀra förÀndringar bland virusen dominerar för subtype-specifika skillnader i den epidemiska Äldersfördelningen, sÄ nÀr subtyperna H1N1 och H3N2 visar samma grad av Ärlig antigen spridning, bör deras Äldersfördelning av infekterade fall se mer liknande ut.
För en mer detaljerad förstÄelse av forskningsdetaljerna rekommenderar jag att du tittar in i .
Epilog
I detta arbete har forskarna analyserat epidemiologiska data om fall av infektion med H1N1, H3N2 och H2N2. Analysen av data visade ett tydligt samband mellan barndomsinfektion och riskgraden för infektion i vuxenÄlder. Med andra ord, om ett barn under 1950-talet var infekterat nÀr H1N1 cirkulerade och H3N2 var frÄnvarande, sÄ kommer risken för att bli infekterad med H3N2 i vuxenÄlder att vara mycket större Àn risken att fÄ H1N1.
Den huvudsakliga slutsatsen av denna studie Àr att det inte bara Àr viktigt vad en person var sjuk i under barndomen, utan ocksÄ i vilken ordning. Det immunologiska minnet som formas under livet "registrerar" aktivt data om de första virusinfektionerna, vilket bidrar till ett mer effektivt motstÄnd mot dem i vuxen Älder.
Forskarna hoppas att deras arbete ska möjliggöra en bÀttre förutsÀgelse av vilka Äldersgrupper som Àr mer utsatta för pÄverkan av olika virus subtyper. Denna kunskap kan hjÀlpa till att förhindra spridningar av epidemier, sÀrskilt nÀr det behövs en fördelning av ett begrÀnsat antal vacciner bland befolkningen.
Denna forskning syftar inte till att hitta superlĂ€kemedel mot influensa av alla typer, Ă€ven om det skulle vara fantastiskt. Den syftar istĂ€llet till nĂ„got som Ă€r mycket mer realistiskt och viktigt för tillfĂ€llet â att förhindra spridning av infektionen. Om vi inte kan bli av med viruset direkt, mĂ„ste vi ha alla möjliga verktyg för att begrĂ€nsa det. En av de mest pĂ„litliga allierade i varje epidemi Ă€r vĂ„rdslösheten mot den, bĂ„de frĂ„n staten som helhet och frĂ„n varje individ i synnerhet. Panik Ă€r naturligtvis inte nödvĂ€ndig, eftersom det bara kan förvĂ€rra situationen, men försiktighetsĂ„tgĂ€rder Ă€r alltid anvĂ€ndbara.
Tack för ditt intresse, fortsĂ€tt att vara nyfikna, ta hand om er sjĂ€lva och era nĂ€ra och kĂ€ra och ha en trevlig helg, alla! đ
Lite reklam đ
Tack för att ni stannar kvar hos oss. Gillar ni vÄra artiklar? Vill ni se fler intressanta material? Stöd oss genom att göra en bestÀllning eller rekommendera oss till era vÀnner, , en unik motsvarighet till entry-level servrar som vi har skapat för er: (alternativ med RAID1 och RAID10 finns tillgÀngliga, upp till 24 kÀrnor och upp till 40GB DDR4).
Dell R730xd Ă€r tvĂ„ gĂ„nger billigare i datacentret Equinix Tier IV i Amsterdam? Bara hos oss i NederlĂ€nderna! Dell R420 â 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB â frĂ„n $99! LĂ€s om
KĂ€lla: habr.com
