Nästan alla av oss har hört eller läst nyheter om det spridande coronaviruset. Som med alla andra sjukdomar är tidig diagnos viktig i kampen mot ett nytt virus. Men alla infekterade personer uppvisar inte samma uppsättning symtom, och även flygplatsskannrar som är utformade för att upptäcka tecken på infektion lyckas inte alltid identifiera patienten bland en skara passagerare. Frågan uppstår: varför manifesterar samma virus sig olika hos olika människor? Naturligtvis är det första svaret immunitet. Detta är dock inte den enda viktiga parametern som påverkar symtomens variation och sjukdomens svårighetsgrad. Forskare från University of California och Arizona (USA) har funnit att styrkan hos resistens mot virus inte bara beror på vilka subtyper av influensa en person har haft under hela sitt liv, utan också på deras sekvens. Vad exakt fick forskarna reda på, vilka metoder användes i studien och hur kan detta arbete hjälpa till i kampen mot epidemier? Vi hittar svar på dessa frågor i forskargruppens rapport. Gå.
Forskningsunderlag
Som vi vet manifesterar influensan sig olika hos olika människor. Förutom den mänskliga faktorn (immunsystemet, ta antivirala läkemedel, förebyggande åtgärder etc.) är en viktig aspekt själva viruset, eller snarare dess subtyp, som infekterar en viss patient. Varje subtyp har sina egna egenskaper, inklusive i vilken utsträckning olika demografiska grupper påverkas. Forskare noterar att virusen H1N1 ("svininfluensan") och H3N2 (Hongkong-influensan), som har blivit de vanligaste för tillfället, påverkar människor i olika åldrar på olika sätt: H3N2 orsakar de allvarligaste fallen av sjukdomen hos äldre, och tillskrivs också majoriteten av dödsfallen; H1N1 är mindre dödligt men drabbar oftast medelålders och ungdomar.
Sådana skillnader kan bero på både skillnaden i utvecklingshastigheten för själva virusen och skillnaden i immunförsvar* hos barn.
Immunavtryck* - ett slags långtidsminne av immunsystemet, bildat på grundval av erfarna virala attacker på kroppen och dess reaktioner på dem.
I denna studie analyserade forskarna epidemiologiska data för att avgöra om barndomsprägling påverkar epidemiologin av säsongsinfluensa och, i så fall, om den främst verkar genom homosubtypisk* immunminne eller genom bredare heterosubtypisk* minne.
Homosubtypisk immunitet* — infektion med säsongsinfluensa A-virus främjar utvecklingen av immunförsvar mot en specifik undertyp av viruset.
Heterosubtypisk immunitet* — infektion med säsongsinfluensa A-virus främjar utvecklingen av immunförsvar mot understammar som inte är relaterade till detta virus.
Med andra ord, ett barns immunitet och allt det upplever sätter sin prägel på immunsystemet livet ut. Tidigare studier har visat att vuxna har starkare immunitet mot de typer av virus de infekterades med som barn. Imprinting har också nyligen visat sig skydda mot nya subtyper av fågelinfluensavirus av samma hemagglutinin fylogenetiska grupp (hemagglutinin, HA), som med den första infektionen i barndomen.
Tills nyligen ansågs smal korsskyddande immunitet specifik för varianter av en HA-subtyp vara det huvudsakliga skyddet mot säsongsinfluensa. Det finns dock nya bevis som tyder på att bildandet av immunitet också kan påverkas av minnet av andra influensaantigener (till exempel neuraminidas, NA). Sedan 1918 har tre undertyper av AN identifierats hos människor: H1, H2 och H3. Dessutom hör H1 och H2 till fylogenetisk grupp 1 och H3 till grupp 2.
Med tanke på det faktum att prägling med största sannolikhet orsakar flera förändringar i immunminnet, kan det antas att dessa förändringar har en viss hierarki.
Forskare noterar att sedan 1977 har två undertyper av influensa A—H1N1 och H3N2—cirkulerat säsongsvis bland befolkningen. Samtidigt var skillnaderna i infektionens demografi och symtom ganska uppenbara, men dåligt studerade. Dessa skillnader kan bero specifikt på barndomsavtryck: äldre människor exponerades nästan säkert för H1N1 som barn (från 1918 till 1975 var det den enda subtypen som cirkulerade hos människor). Följaktligen är dessa människor nu bättre skyddade från moderna säsongsvarianter av viruset av denna subtyp. På samma sätt, bland unga vuxna, är den högsta sannolikheten för barndomsavtryck för den nyare H3N2 (bild #1), vilket överensstämmer med det relativt låga antalet kliniskt rapporterade fall av H3N2 i denna demografi.
Bild nr 1: variantmodeller av immunitets beroende av imprinting i barndomen och faktorn för viral evolution.
Å andra sidan kan dessa skillnader vara förknippade med utvecklingen av virussubtyperna själva. Således demonstrerar H3N2 snabbare drivande* dess antigena fenotyp än H1N1.
Antigendrift* — förändringar i immunbildande ytfaktorer hos virus.
Av denna anledning kan H3N2 bättre kunna undvika redan existerande immunitet hos immunologiskt erfarna vuxna, medan H1N1 kan vara relativt begränsad i sin effekt enbart på immunologiskt naiva barn.
För att testa alla rimliga hypoteser analyserade forskarna epidemiologiska data genom att skapa sannolikhetsfunktioner för varje variant av de statistiska modellerna, som jämfördes med hjälp av Akaike Information Criterion (AIC).
En ytterligare analys utfördes också på hypotesen där skillnaderna inte beror på intryck i utvecklingen av virus.
Förbereder för studien
Hypotesmodellering använde data från Arizona Department of Health Services (ADHS) av 9510 1 statliga säsongsbetonade H1N3- och H2N76-fall. Ungefär XNUMX % av de rapporterade fallen registrerades på sjukhus och laboratorier, de återstående fallen var ospecificerade i laboratorier. Det är också känt att ungefär hälften av de laboratoriediagnostiserade fallen var tillräckligt allvarliga för att resultera i sjukhusvistelse.
Data som används i studien täcker en 22-årsperiod från influensasäsongen 1993-1994 till säsongen 2014-2015. Det är värt att notera att urvalsstorlekarna ökade kraftigt efter pandemin 2009, så denna period exkluderades från urvalet (tabell 1).
Tabell nr 1: epidemiologiska data från 1993 till 2015 avseende registrerade fall av H1N1- och H3N2-virus.
Det är också viktigt att tänka på att sedan 2004 har kommersiella laboratorier i USA varit skyldiga att överföra all data om virusinfektion hos patienter till statliga hälsomyndigheter. Majoriteten av de analyserade fallen (9150/9451) inträffade dock från säsongen 2004–2005, efter att regeln trätt i kraft.
Av alla 9510 fall uteslöts 58 på grund av att de var personer med ett födelseår före 1918 (deras präglingsstatus kan inte tydligt fastställas), och ytterligare 1 fall på grund av att födelseåret angavs felaktigt. Således ingick 9541 fall i analysmodellen.
I det första steget av modellering bestämdes sannolikheterna för intryck av H1N1-, H2N2- eller H3N2-virus, specifika för födelseåret. Dessa sannolikheter återspeglar mönstret för exponering för influensa A hos barn och dess prevalens per år.
De flesta människor födda mellan pandemierna 1918 och 1957 infekterades först med H1N1-subtypen. Människor födda mellan 1957 och 1968 pandemierna var nästan alla infekterade med H2N2-subtypen (1А). Och sedan 1968 var den dominerande undertypen av viruset H3N2, som blev orsaken till infektion av majoriteten av människor från den unga demografiska gruppen.
Trots förekomsten av H3N2 har H1N1 fortfarande cirkulerat säsongsmässigt i befolkningen sedan 1977, vilket orsakat intryck i en andel av personer födda sedan mitten av 1970-talet (1А).
Om prägling på AN-subtypnivå formar sannolikheten för infektion under säsongsinfluensa, bör exponering för H1- eller H3 AN-subtyperna i tidig barndom ge livslång immunitet mot nyare varianter av samma AN-subtyp. Om imprinting immunitet fungerar i större utsträckning mot vissa typer av NA (neuraminidas), kommer livslångt skydd att vara karakteristiskt för N1 eller N2 (1V).
Om prägling baseras på ett bredare NA, d.v.s. skydd mot ett bredare spektrum av undertyper förekommer, då bör individer präglade från H1 och H2 skyddas från modern säsongsbetonad H1N1. Samtidigt kommer personer som är präglade till H3 endast att skyddas från modern säsongsbetonad H3N2 (1V).
Forskare noterar att kolineariteten (i grova drag, parallellitet) hos förutsägelserna av olika präglingsmodeller (1D-1I) var oundvikligt med tanke på den begränsade mångfalden av influensaantigena subtyper som cirkulerade i befolkningen under det senaste århundradet.
Den viktigaste rollen för att skilja mellan imprinting på HA-subtyp, NA-subtyp eller HA-gruppnivå spelas av medelålders personer som först infekterades med H2N2 (1V).
Var och en av de testade modellerna använde en linjär kombination av åldersrelaterad infektion (1S), och infektion i samband med födelseår (1D-1F), för att få fördelningen av H1N1- eller H3N2-fall (1G - 1I).
Totalt 4 modeller skapades: den enklaste innehöll endast åldersfaktorn, och mer komplexa modeller lade till präglingsfaktorer på HA-subtypnivå, på NA-subtypnivå eller på HA-gruppnivå.
Åldersfaktorkurvan har formen av en stegfunktion där den relativa infektionsrisken sattes till 1 i åldersgruppen 0–4. Utöver den primära åldersgruppen fanns även följande: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
I modeller som inkluderade präglingseffekter antogs andelen individer i varje födelseår med skyddande barndomsavtryck vara proportionell mot minskningen av infektionsrisken.
Faktorn för viral utveckling togs också i beaktande i modelleringen. För att göra detta använde vi data som beskrev årliga antigena framsteg, vilket definierades som det genomsnittliga antigena avståndet mellan stammar av en viss viral härstamning (H1N1 före 2009, H1N1 efter 2009 och H3N2). "Antigent avstånd" mellan två influensastammar används som en indikator på likhet i antigen fenotyp och potentiellt immunkorsskydd.
För att bedöma effekten av antigenutveckling på epidemisk åldersfördelning testades förändringar i andelen fall hos barn under säsonger då starka antigena förändringar inträffade.
Om nivån av antigendrift är en kritisk faktor för åldersrelaterad risk för infektion, bör andelen fall som observerats hos barn vara negativt associerad med årlig antigenutveckling. Med andra ord bör stammar som inte har genomgått signifikanta antigena förändringar från föregående säsong inte kunna undkomma redan existerande immunitet hos immunologiskt erfarna vuxna. Sådana stammar kommer att vara mer aktiva bland populationer utan immunologisk erfarenhet, det vill säga bland barn.
Forskningsresultat
Analys av data per år visade att säsongsbetonad H3N2 var den främsta orsaken till infektion bland äldre populationer, medan H1N1 drabbade medelålders och ungdomar (bild #2).
Bild nr 2: Fördelning av H1N1 och H3N2 influensa efter ålder under olika tidsperioder.
Detta mönster fanns både i uppgifterna före och efter pandemin 2009.
Data visade att prägling på NA-subtypnivå dominerar över prägling på HA-subtypnivå (ΔAIC = 34.54). Samtidigt var det nästan fullständig frånvaro av prägling på nivån för HA-gruppen (ΔAIC = 249.06), såväl som en fullständig frånvaro av prägling (ΔAIC = 385.42).
Bild #3: Bedömning av modellernas anpassning till forskningsdata.
Visuell bedömning av modellpassning (3C и 3D) bekräftade att modeller som innehöll imprinting-effekter vid smala nivåer av NA- eller HA-subtyper gav den bästa passformen till de data som användes i studien. Det faktum att modellen där imprinting saknas inte kan stödjas av data tyder på att imprinting är en kritiskt viktig aspekt av utvecklingen av immunitet i den vuxna befolkningen i förhållande till säsongsbetonade influensasubtyper. Emellertid fungerar imprinting i en mycket snäv specialisering, det vill säga den verkar uteslutande på en specifik subtyp och inte på hela spektrat av influensasubtyper.
Tabell nr 2: bedömning av modellernas anpassning till forskningsdata.
Efter kontroll för demografisk åldersfördelning var den uppskattade åldersrelaterade risken högst hos barn och äldre vuxna, i överensstämmelse med ackumuleringen av immunminne i barndomen och försvagad immunfunktion hos äldre vuxna (kl. 3А en ungefärlig kurva från den bästa modellen visas). Uppskattningar av imprintingparameter var mindre än en, vilket tyder på en liten minskning av den relativa risken (tabell 2). I den bästa modellen var den uppskattade relativa riskminskningen från barndomsavtryck större för H1N1 (0.34, 95 % KI 0.29–0.42) än för H3N2 (0.71, 95 % KI 0.62–0.82).
För att testa inverkan av viral evolution på åldersfördelningen av infektionsrisk, letade forskarna efter en minskning av andelen infektioner bland barn under perioder förknippade med antigenförändring, när stammar med hög antigendrift var mer effektiva för att infektera immunologiskt erfarna vuxna.
Dataanalys visade ett litet negativt men icke-signifikant samband mellan den årliga ökningen av antigenaktivitet och andelen H3N2-fall observerade hos barn (4А).
Bild nr 4: inverkan av viral evolution på den åldersrelaterade riskfaktorn för infektion.
Däremot fann man inget tydligt samband mellan antigena förändringar och andelen fall som observerats hos barn över 10 år och hos vuxna. Om viral evolution spelade en stor roll i denna distribution skulle resultatet bli tydligare bevis på evolutionär påverkan bland vuxna, inte bara när man jämför vuxna och barn under 10 år.
Dessutom, om graden av viral evolutionär förändring är dominerande för subtypspecifika skillnader i epidemiska åldersfördelningar, då när H1N1- och H3N2-subtyper visar liknande hastigheter för årlig antigenspridning, bör deras åldersfördelningar av infektioner verka mer lika.
För en mer detaljerad bekantskap med studiens nyanser rekommenderar jag att titta på .
Epilog
I detta arbete analyserade forskare epidemiologiska data om fall av infektion med H1N1, H3N2 och H2N2. Dataanalys visade ett tydligt samband mellan imprinting i barndomen och risken för infektion i vuxen ålder. Med andra ord, om ett barn på 50-talet infekterades när H1N1 cirkulerade och H3N2 inte var närvarande, då i vuxen ålder kommer sannolikheten att bli infekterad med H3N2 vara mycket större än sannolikheten att få H1N1.
Huvudslutsatsen av denna studie är att det är viktigt inte bara vad en person led av i barndomen, utan också i vilken ordning. Immunminnet, som utvecklas under hela livet, "registrerar" aktivt data från de första virusinfektionerna, vilket bidrar till mer effektiv motverkan mot dem i vuxen ålder.
Forskarna hoppas att deras arbete kommer att göra det möjligt att bättre förutsäga vilka åldersgrupper som är mer mottagliga för effekterna av vilka undertyper av influensa. Denna kunskap kan bidra till att förhindra spridning av epidemier, särskilt om ett begränsat antal vacciner behöver distribueras till befolkningen.
Denna forskning syftar inte till att hitta superbotemedel mot någon typ av influensa, även om det skulle vara bra. Den syftar till det som är mycket mer verkligt och viktigt för tillfället – att förhindra smittspridning. Om vi inte kan bli av med viruset omedelbart måste vi ha alla möjliga verktyg för att stoppa det. En av de mest trogna allierade till någon epidemi är den vårdslösa inställningen till den både från statens sida i allmänhet och varje person i synnerhet. Panik är naturligtvis inte nödvändigt, eftersom det bara kan göra saker värre, men försiktighetsåtgärder skadar aldrig.
Tack för att du läser, håll dig nyfiken, ta hand om dig själv och dina nära och kära och ha en trevlig helg grabbar! 🙂
Några annonser 🙂
Tack för att du stannar hos oss. Gillar du våra artiklar? Vill du se mer intressant innehåll? Stöd oss genom att lägga en beställning eller rekommendera till vänner, , en unik analog av ingångsservrar, som uppfanns av oss för dig: (tillgänglig med RAID1 och RAID10, upp till 24 kärnor och upp till 40 GB DDR4).
Dell R730xd 2 gånger billigare i Equinix Tier IV datacenter i Amsterdam? Bara här i Nederländerna! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - från $99! Läs om
Källa: will.com