การแพร่ระบาดของโควิด-19 ในปัจจุบันได้สร้างปัญหามากมายที่แฮกเกอร์ยินดีโจมตี ตั้งแต่หน้ากากป้องกันใบหน้าที่พิมพ์แบบ 3 มิติและหน้ากากอนามัยแบบโฮมเมดไปจนถึงการเปลี่ยนเครื่องช่วยหายใจแบบกลไก กระแสความคิดต่างๆ สร้างแรงบันดาลใจและอบอุ่นหัวใจ ในเวลาเดียวกัน มีความพยายามที่จะก้าวหน้าในด้านอื่น: ในการวิจัยที่มุ่งเป้าไปที่การต่อสู้กับไวรัส
เห็นได้ชัดว่า ศักยภาพสูงสุดในการหยุดยั้งการระบาดใหญ่ในปัจจุบันและแซงหน้าการระบาดที่ตามมาทั้งหมดนั้นอยู่ที่แนวทางที่พยายามเข้าถึงต้นตอของปัญหา แนวทาง “รู้จักศัตรูของคุณ” นี้ดำเนินการโดยโครงการคอมพิวเตอร์ Folding@Home ผู้คนหลายล้านได้ลงทะเบียนเข้าร่วมโครงการและบริจาคพลังการประมวลผลบางส่วนของโปรเซสเซอร์และ GPU ของตน ซึ่งทำให้เกิดซูเปอร์คอมพิวเตอร์ [แบบกระจาย] ที่ใหญ่ที่สุดในประวัติศาสตร์
แต่ exaflops เหล่านี้มีไว้เพื่ออะไรกันแน่? เหตุใดจึงต้องทุ่มพลังการประมวลผลดังกล่าวไปที่ ? ชีวเคมีประเภทใดที่ทำงานที่นี่ ทำไมโปรตีนจึงต้องพับเลย? ต่อไปนี้เป็นภาพรวมโดยย่อของการพับโปรตีน: คืออะไร เกิดขึ้นได้อย่างไร และเหตุใดจึงสำคัญ
ประการแรก สิ่งที่สำคัญที่สุด: เหตุใดจึงจำเป็นต้องมีโปรตีน?
โปรตีนเป็นโครงสร้างที่สำคัญ พวกมันไม่เพียงแต่เป็นวัสดุก่อสร้างสำหรับเซลล์เท่านั้น แต่ยังทำหน้าที่เป็นตัวเร่งปฏิกิริยาของเอนไซม์สำหรับปฏิกิริยาทางชีวเคมีเกือบทั้งหมดอีกด้วย กระรอกไม่ว่าจะเป็นพวกมัน หรือ ,เป็นโซ่ยาว ซึ่งอยู่ในลำดับที่แน่นอน หน้าที่ของโปรตีนนั้นพิจารณาจากตำแหน่งของกรดอะมิโนในบางตำแหน่งบนโปรตีน ตัวอย่างเช่น หากโปรตีนจำเป็นต้องจับกับโมเลกุลที่มีประจุบวก ตำแหน่งการจับจะต้องเต็มไปด้วยกรดอะมิโนที่มีประจุลบ
เพื่อทำความเข้าใจว่าโปรตีนได้รับโครงสร้างที่กำหนดหน้าที่ของมันได้อย่างไร เราจำเป็นต้องศึกษาพื้นฐานของอณูชีววิทยาและการไหลของข้อมูลในเซลล์
การผลิตหรือ โปรตีนเริ่มต้นด้วยกระบวนการ . ในระหว่างการถอดความ DNA double helix ซึ่งมีข้อมูลทางพันธุกรรมของเซลล์จะคลายตัวบางส่วน ทำให้ฐานไนโตรเจนของ DNA สามารถใช้ได้กับเอนไซม์ที่เรียกว่า . งานของ RNA polymerase คือการสร้างสำเนา RNA หรือการถอดรหัสของยีน สำเนาของยีนนี้มีชื่อว่า (mRNA) เป็นโมเลกุลเดี่ยวที่เหมาะสำหรับการควบคุมโรงงานโปรตีนในเซลล์ ผู้ที่มีส่วนร่วมในการผลิตหรือ โปรตีน
ไรโบโซมทำหน้าที่เหมือนเครื่องจักรประกอบ โดยนำเทมเพลต mRNA มาจับคู่กับ RNA ชิ้นเล็กๆ อื่นๆ (ทีอาร์เอ็นเอ) tRNA แต่ละอันมีสองส่วนที่ทำงานอยู่ - ส่วนหนึ่งของฐานสามฐานที่เรียกว่า ซึ่งจะต้องตรงกับรหัสที่สอดคล้องกันของ mRNA และตำแหน่งสำหรับจับกรดอะมิโนที่จำเพาะสำหรับสิ่งนี้ . ในระหว่างการแปล โมเลกุล tRNA ในไรโบโซมจะพยายามจับกับ mRNA แบบสุ่มโดยใช้แอนติโคดอน หากประสบความสำเร็จ โมเลกุล tRNA จะยึดกรดอะมิโนของมันเข้ากับโมเลกุลก่อนหน้า ทำให้เกิดการเชื่อมโยงถัดไปในสายโซ่ของกรดอะมิโนที่เข้ารหัสโดย mRNA
ลำดับของกรดอะมิโนนี้เป็นระดับแรกของลำดับชั้นโครงสร้างโปรตีน ซึ่งเป็นสาเหตุที่เรียกว่า . โครงสร้างสามมิติทั้งหมดของโปรตีนและหน้าที่ของโปรตีนได้มาจากโครงสร้างปฐมภูมิโดยตรง และขึ้นอยู่กับคุณสมบัติต่างๆ ของกรดอะมิโนแต่ละตัวและปฏิกิริยาระหว่างกัน หากไม่มีคุณสมบัติทางเคมีและปฏิกิริยาระหว่างกรดอะมิโนเหล่านี้ พวกเขาจะยังคงเป็นลำดับเชิงเส้นโดยไม่มีโครงสร้างสามมิติ สิ่งนี้สามารถเห็นได้ทุกครั้งที่คุณปรุงอาหาร - ในกระบวนการนี้จะมีความร้อน โครงสร้างสามมิติของโปรตีน
พันธะระยะยาวของส่วนโปรตีน
โครงสร้างสามมิติระดับถัดไปที่นอกเหนือไปจากโครงสร้างหลักได้รับชื่อที่ชาญฉลาด . รวมถึงพันธะไฮโดรเจนระหว่างกรดอะมิโนที่มีฤทธิ์ค่อนข้างใกล้เคียง สาระสำคัญของการโต้ตอบที่มีเสถียรภาพเหล่านี้มีสองสิ่ง: и . อัลฟาเฮลิกส์สร้างบริเวณที่ขดม้วนแน่นของโพลีเปปไทด์ ในขณะที่แผ่นเบต้าสร้างบริเวณที่เรียบและกว้าง การก่อตัวทั้งสองมีคุณสมบัติทั้งเชิงโครงสร้างและเชิงหน้าที่ ขึ้นอยู่กับลักษณะของกรดอะมิโนที่เป็นส่วนประกอบ ตัวอย่างเช่น ถ้าอัลฟาเฮลิกส์ประกอบด้วยกรดอะมิโนที่ชอบน้ำเป็นส่วนใหญ่ เช่น หรือ จากนั้นมักจะมีส่วนร่วมในปฏิกิริยาที่เป็นน้ำ
อัลฟ่าเอนริเก้และแผ่นเบต้าในโปรตีน พันธะไฮโดรเจนเกิดขึ้นระหว่างการแสดงออกของโปรตีน
โครงสร้างทั้งสองนี้และการรวมกันก่อให้เกิดโครงสร้างโปรตีนในระดับต่อไป - . ต่างจากชิ้นส่วนธรรมดาของโครงสร้างทุติยภูมิ โครงสร้างตติยภูมิส่วนใหญ่ได้รับอิทธิพลจากการไม่ชอบน้ำ ศูนย์กลางของโปรตีนส่วนใหญ่ประกอบด้วยกรดอะมิโนที่ไม่ชอบน้ำสูง เช่น หรือ และน้ำจะถูกแยกออกจากที่นั่นเนื่องจากลักษณะ "มันเยิ้ม" ของอนุมูล โครงสร้างเหล่านี้มักปรากฏในโปรตีนเมมเบรนที่ฝังอยู่ในเยื่อหุ้มไขมันสองชั้นที่อยู่รอบเซลล์ บริเวณที่ไม่ชอบน้ำของโปรตีนยังคงมีความเสถียรทางอุณหพลศาสตร์ภายในส่วนไขมันของเมมเบรน ในขณะที่บริเวณที่ชอบน้ำของโปรตีนจะสัมผัสกับสภาพแวดล้อมที่เป็นน้ำทั้งสองด้าน
นอกจากนี้ความเสถียรของโครงสร้างตติยภูมิยังมั่นใจได้ด้วยพันธะระยะยาวระหว่างกรดอะมิโน ตัวอย่างคลาสสิกของการเชื่อมต่อดังกล่าวคือ มักเกิดขึ้นระหว่างอนุมูลซิสเทอีนสองตัว หากคุณได้กลิ่นบางอย่างคล้ายไข่เน่าในร้านทำผมระหว่างขั้นตอนการดัดผมของลูกค้า นี่ถือเป็นการเสื่อมสภาพบางส่วนของโครงสร้างระดับอุดมศึกษาของเคราตินที่มีอยู่ในเส้นผม ซึ่งเกิดขึ้นจากการลดพันธะไดซัลไฟด์กับ ช่วยให้มีกำมะถัน สารผสม
โครงสร้างตติยภูมิมีความเสถียรโดยปฏิกิริยาระยะไกล เช่น ไฮโดรโฟบิซิตี้หรือพันธะไดซัลไฟด์
พันธะไดซัลไฟด์สามารถเกิดขึ้นได้ระหว่าง อนุมูลในสายพอลิเปปไทด์เดียวกัน หรือระหว่างซิสเทอีนจากสายที่สมบูรณ์ต่างกัน ปฏิกิริยาระหว่างโซ่ต่างๆ เกิดขึ้น ระดับโครงสร้างโปรตีน ตัวอย่างที่ดีของโครงสร้างควอเทอร์นารีคือ มันอยู่ในเลือดของคุณ โมเลกุลของฮีโมโกลบินแต่ละโมเลกุลประกอบด้วยโกลบินที่เหมือนกันสี่ส่วน ซึ่งเป็นส่วนโปรตีน ซึ่งแต่ละส่วนจะอยู่ในตำแหน่งเฉพาะภายในโพลีเปปไทด์โดยสะพานไดซัลไฟด์ และยังเกี่ยวข้องกับโมเลกุลของฮีมที่มีธาตุเหล็กอีกด้วย โกลบินทั้งสี่เชื่อมต่อกันด้วยสะพานไดซัลไฟด์ระหว่างโมเลกุล และโมเลกุลทั้งหมดจับกับโมเลกุลอากาศหลายโมเลกุลในคราวเดียว มากถึงสี่โมเลกุล และสามารถปล่อยออกมาได้ตามต้องการ
การสร้างแบบจำลองโครงสร้างเพื่อค้นหาวิธีการรักษาโรค
สายโซ่โพลีเปปไทด์เริ่มพับเป็นรูปร่างสุดท้ายระหว่างการแปล เนื่องจากสายโซ่ที่กำลังเติบโตออกจากไรโบโซม เหมือนกับชิ้นส่วนของลวดโลหะผสมหน่วยความจำที่สามารถสร้างรูปร่างที่ซับซ้อนได้เมื่อถูกความร้อน อย่างไรก็ตาม เช่นเดียวกับในวิชาชีววิทยา สิ่งต่างๆ ไม่ใช่เรื่องง่ายอย่างนั้น
ในหลายเซลล์ ยีนที่ถอดเสียงจะต้องผ่านการแก้ไขอย่างกว้างขวางก่อนการแปล ซึ่งเปลี่ยนแปลงโครงสร้างพื้นฐานของโปรตีนอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับลำดับเบสบริสุทธิ์ของยีน ในกรณีนี้ กลไกการแปลมักจะขอความช่วยเหลือจากโมเลกุลโมเลกุล ซึ่งเป็นโปรตีนที่จับกับสายโซ่โพลีเปปไทด์ที่เพิ่งตั้งขึ้นใหม่ชั่วคราว และป้องกันไม่ให้อยู่ในรูปแบบระดับกลางใดๆ ซึ่งพวกมันจะไม่สามารถไปยังรูปแบบสุดท้ายได้
ทั้งหมดนี้เป็นเพียงการบอกว่าการทำนายรูปร่างสุดท้ายของโปรตีนไม่ใช่เรื่องเล็กน้อย เป็นเวลาหลายทศวรรษแล้วที่วิธีเดียวที่จะศึกษาโครงสร้างของโปรตีนคือผ่านวิธีการทางกายภาพ เช่น การตกผลึกด้วยรังสีเอกซ์ จนกระทั่งช่วงปลายทศวรรษ 1960 นักเคมีชีวฟิสิกส์เริ่มสร้างแบบจำลองทางคอมพิวเตอร์ของการพับโปรตีน โดยเน้นที่การสร้างแบบจำลองโครงสร้างทุติยภูมิเป็นหลัก วิธีการเหล่านี้และวิธีสืบทอดนั้นต้องการข้อมูลอินพุตจำนวนมหาศาลนอกเหนือจากโครงสร้างหลัก ตัวอย่างเช่น ตารางมุมของพันธะกรดอะมิโน รายการความไม่ชอบน้ำ สถานะที่มีประจุ และแม้แต่การอนุรักษ์โครงสร้างและหน้าที่ในช่วงเวลาวิวัฒนาการ ทั้งหมดนี้เพื่อที่จะ เดาสิว่าจะเกิดอะไรขึ้นเหมือนโปรตีนตัวสุดท้าย
วิธีการคำนวณในปัจจุบันสำหรับการทำนายโครงสร้างรอง เช่น วิธีที่ทำงานบนเครือข่าย Folding@Home ทำงานได้อย่างแม่นยำประมาณ 80% ซึ่งค่อนข้างดีเมื่อพิจารณาถึงความซับซ้อนของปัญหา ข้อมูลที่สร้างขึ้นโดยแบบจำลองการทำนายเกี่ยวกับโปรตีน เช่น โปรตีนขัดขวาง SARS-CoV-2 จะถูกนำไปเปรียบเทียบกับข้อมูลจากการศึกษาทางกายภาพของไวรัส เป็นผลให้เป็นไปได้ที่จะได้รับโครงสร้างที่แน่นอนของโปรตีนและบางทีอาจเข้าใจว่าไวรัสเกาะติดกับตัวรับอย่างไร บุคคลที่อยู่ในทางเดินหายใจที่เข้าสู่ร่างกาย หากเราเข้าใจโครงสร้างนี้ เราก็อาจจะพบยาที่ขัดขวางการจับและป้องกันการติดเชื้อได้
การวิจัยการพับโปรตีนเป็นหัวใจสำคัญของความเข้าใจของเราเกี่ยวกับโรคและการติดเชื้อต่างๆ มากมาย แม้ว่าเราจะใช้เครือข่าย Folding@Home เพื่อหาวิธีเอาชนะ COVID-19 ซึ่งเราพบว่ามีการเติบโตอย่างรวดเร็วเมื่อเร็วๆ นี้ เครือข่ายก็ยังชนะ' ไม่ได้ใช้งานนาน ทำงาน เป็นเครื่องมือวิจัยที่เหมาะสำหรับการศึกษารูปแบบโปรตีนที่เป็นสาเหตุของโรคที่เกิดจากโปรตีนผิดรูปแบบ เช่น โรคอัลไซเมอร์ หรือโรค Creutzfeldt-Jakob ที่มักเรียกผิดๆ ว่าโรควัวบ้า และเมื่อมีไวรัสเข้ามาอีกอย่างหลีกเลี่ยงไม่ได้เราก็พร้อมที่จะต่อสู้กับมันอีกครั้ง
ที่มา: will.com