Практично кожен з нас чув або читав новини про коронавірус, що поширюється. Як і у будь-якого іншого захворювання, у боротьбі з новим вірусом важлива рання діагностика. Однак далеко не всі, хто заразився, демонструють однаковий набір симптомів, і навіть сканери в аеропортах, призначені для виявлення ознак інфекції, не завжди успішно визначають хворого серед натовпу пасажирів. Виникає питання — чому той самий вірус проявляється у різних людей по-різному? Звичайно, перша відповідь - імунітет. Однак це не єдиний важливий параметр, що впливає на варіативність симптомів і тяжкість хвороби. Вчені з Каліфорнійського та Арізонського університетів (США) з'ясували, що сила опору вірусам залежить не тільки від того, на які підтипи грипу людина хворіла протягом життя, а й від їхньої послідовності. Що саме вдалося з'ясувати вченим, які методики були використані у дослідженні та як ця праця може допомогти у боротьбі з епідеміями? Відповіді ці питання ми знайдемо у доповіді дослідницької групи. Поїхали.
Основа дослідження
Як ми знаємо, у різних людей грип проявляється по-різному. Крім людського фактора (імуна система, прийом противірусних препаратів, профілактичні заходи тощо) важливим аспектом є сам вірус, а точніше його підтип, яким заражений той чи інший хворий. Кожен підтип має свої особливості, зокрема ступенем поразки різних демографічних груп. Вчені відзначають, що віруси H1N1 («свинячий грип») і H3N2 (Гонконзький грип), що стали найпоширенішими на даний момент, по-різному вражають людей різного віку: H3N2 є причиною більшості тяжких випадків хвороби у літніх людей, йому також приписується більшість смертельних випадків ; H1N1 менш смертельний, але найчастіше вражає людей середнього віку та молодь.
Такі відмінності можуть бути обумовлені як різницею в швидкості еволюції самих вірусів, так і різницею імунний імпринтинг* у дітей.
Імунний імпринтинг* - свого роду довгострокова пам'ять імунної системи, що формується на базі пережитих вірусних атак на організм та його реакцій на них.
У цьому дослідженні вчені провели аналіз епідеміологічних даних, щоб з'ясувати, чи впливає імпринтинг у дитячому віці на епідеміологію сезонного грипу і якщо так, то чи діє він головним чином через гомосубтипічну* імунну пам'ять або через ширшу гетеросубтипічну* пам'ять.
Гомосубтипічний імунітет * - Зараження сезонними вірусами грипу А сприяє розвитку імунного захисту проти конкретного підтипу вірусу.
Гетеросубтипічний імунітет * - Зараження сезонними вірусами грипу А сприяє розвитку імунного захисту проти неспоріднених даного вірусу суб-штамів.
Іншими словами, дитячий імунітет і все, що він пережив, залишає свій слід в імунітеті на все життя. Раніше проведені дослідження показали, що дорослі люди мають сильніший імунітет проти тих типів вірусів, якими вони були заражені в дитинстві. Також нещодавно було встановлено, що імпринтинг захищає від нових підтипів вірусу пташиного грипу тієї ж філогенетичної групи гемаглютиніну.hemagglutinin, HA), як і за першому зараженні у дитинстві.
Донедавна вузький перехресний захисний імунітет, специфічний варіантів одного підтипу HA, вважався основним способом захисту від сезонного грипу. Однак є нові дані, які стверджують, що формування імунітету може впливати і пам'ять інших антигенів грипу (наприклад, нейрамінідази, NA). З 1918 року серед людей було зафіксовано три підтипи НА: H1, H2 та H3. При цьому H1 та H2 відносяться до філогенетичної групи 1, а H3 - до групи 2.
Якщо зважати на той факт, що імпринтинг, швидше за все, викликає множинні зміни в імунній пам'яті, то можна припустити, що ці зміни мають певну ієрархію.
Вчені зазначають, що з 1977 року серед населення сезонно циркулювали два підтипи грипу A – H1N1 та H3N2. При цьому відмінності в демографії зараження та симптоматиці були досить явними, але погано вивченими. Ці відмінності можуть бути пов'язані саме з імпринтингом у дитинстві: люди похилого віку майже напевно піддавалися впливу H1N1 у дитинстві (з 1918 по 1975 це був єдиний підтип, що циркулює серед людей). Отже, нині ці люди краще захищені від сучасних сезонних варіантів вірусу цього підтипу. Аналогічним чином, у молодих людей найвища ймовірність імпринтингу в дитячому віці відноситься до сучаснішого H3N2 (зображення №1), що узгоджується з відносно низьким числом клінічно зафіксованих випадків H3N2 у цій демографічній групі.
Зображення №1: варіанти моделей залежності імунітету від імпринтингу у дитинстві та фактора вірусної еволюції.
З іншого боку, ці відмінності можуть бути пов'язані з еволюцією самих підтипів вірусів. Так, H3N2 демонструє швидший дрейф* свого антигенного фенотипу, ніж H1N1.
Дрейф антигенів* - Зміни імуноутворюючих поверхневих факторів вірусів.
З цієї причини H3N2 може краще уникати раніше сформованого імунітету у імунологічно досвідчених (раніше перехворіли) дорослих людей, тоді як H1N1 може бути відносно обмежений у силі свого впливу виключно на імунологічно недосвідчених (раніше не хворіли) дітей.
Для перевірки всіх можливих гіпотез вчені провели аналіз епідеміологічних даних, створивши функції правдоподібності для кожного варіанта статистичних моделей, порівняння яких було виконано за допомогою інформаційного критерію Акаїки (AIC).
Також було проведено додатковий аналіз гіпотези, у якій відмінності обумовлені не імпринтингом, в еволюції вірусів.
Підготовка до дослідження
У моделюванні гіпотез були використані дані департаменту охорони здоров'я штату Арізона (ADHS), а саме 9510 випадків сезонних H1N1 та H3N2 по всьому штату. Приблизно 76% із зареєстрованих випадків було зафіксовано у лікарнях та лабораторіях, інші випадки не були уточнені у лабораторіях. Також відомо, що приблизно половина з лабораторно встановлених випадків була досить серйозною, тому призвели до госпіталізації.
Дані, використані в дослідженні, належать до періоду 22 років: з сезону грипу 1993–1994 по сезон 2014–2015. Варто зазначити, що розміри вибірки різко зросли після пандемії 2009 року, тому цей період виключили з вибірки (таблиця №1).
Таблиця №1: епідеміологічні дані з 1993 по 2015 рік щодо зафіксованих випадків вірусів H1N1 та H3N2.
Також важливо враховувати, що з 2004 року комерційні лабораторії США були зобов'язані передавати державним органам охорони здоров'я всі дані щодо вірусного зараження пацієнтів. Проте більшість проаналізованих випадків (9150/9451) спостерігалися починаючи з сезону 2004–2005, вже після того, як це правило набуло чинності.
З усіх 9510 випадків було виключено 58, оскільки це були люди з роком народження до 1918 року (їхній імпринтинг статус не може бути однозначно визначений), і ще 1 випадок через неправильно вказаний рік народження. Таким чином, у моделі аналізу потрапили 9541 випадків.
На першому етапі моделювання було визначено ймовірність імпринтингу до вірусів H1N1, H2N2 або H3N2, специфічного для року народження. Дані ймовірності відображають характер впливу грипу А на дітей та його поширеність за роками.
Більшість людей, що народилися в період між пандеміями у 1918 та 1957 роках, вперше заразилися саме підтипом H1N1. Люди, що народилися в період між пандеміями 1957 та 1968 років, практично всі були інфіковані підтипом H2N2 (1А). А вже з 1968 домінуючим підтипом вірусу був H3N2, що став причиною інфікування більшості людей з молодої демографічної групи.
Незважаючи на поширеність H3N2, H1N1 все ж таки сезонно циркулював серед населення з 1977 року, викликавши імпринтинг у частини людей, що народилися з середини 1970-х років (1А).
Якщо імпринтинг на рівні підтипу НА формує ймовірність зараження під час сезонного грипу, то вплив НА підтипів Н1 або Н3 у ранньому дитинстві має забезпечити довічний імунітет до більш сучасних варіантів того ж підтипу НА. Якщо ж імпринтинговий імунітет працює переважно проти певних типів NA (нейрамінідазу), то довічний захист буде характерним для N1 або N2 (1В).
Якщо ж імпринтинг грунтується більш широкому НА, тобто. має місце захист від ширшого спектру підтипів, то люди з імпринтингом від Н1 та Н2 мають бути захищені від сучасного сезонного H1N1. У той же час люди з імпринтингом до Н3 будуть захищені лише від сучасного сезонного H3N2.1В).
Вчені відзначають, що колінеарність (грубо кажучи, паралельність) передбачень різних моделей імпринтингу (1D-1I) була неминуча, враховуючи обмежену різноманітність антигенних підтипів грипу, що циркулюють серед населення протягом минулого століття.
Найважливішу роль диференціації між імпринтингом лише на рівні підтипу HA, підтипу NA чи рівні групи HA грають люди середнього віку, які вперше заразилися саме H2N2 (1В).
Кожна з перевірених моделей використовувала лінійну комбінацію інфікування, пов'язаного з віком (1С), та інфікування, пов'язаного з роком народження (1D-1F), для отримання розподілу випадків H1N1 або H3N2 (1G - 1I).
Усього було створено 4 моделі: найпростіша містила лише віковий фактор, а більш складні моделі були додані фактори імпринтингу на рівні підтипу HA, на рівні підтипу NA або на рівні групи HA.
Крива вікового фактора має форму ступінчастої функції, у якій відносний ризик інфікування було встановлено як 1 у віковій групі 0–4. Крім первинної вікової групи були ще такі: 5-10, 11-17, 18-24, 25-31, 32-38, 39-45, 46-52, 53-59, 60-66, 67-73, 74- 80, 81+.
У моделях, які містили ефекти імпринтингу, передбачалося, що частка людей кожного року народження із захисним імпринтингом у дитинстві пропорційна зниженню ризику інфікування.
Також у моделювання враховувався і фактор вірусної еволюції. Для цього були використані дані, в яких описувався річний антигенний прогрес, визначений як середня антигенна відстань між штамами певної вірусної лінії (H1N1 до 2009, H1N1 після 2009 і H3N2). «Антигенна дистанція» між двома штамами грипу використовується як показник подібності антигенного фенотипу та потенційного імунного перехресного захисту.
Щоб оцінити вплив антигенної еволюції на епідемічний віковий розподіл, було проведено перевірку змін частки випадків у дітей у сезони, коли відбулися сильні антигенні зміни.
Якщо рівень антигенного дрейфу є вирішальним чинником вікового ризику інфікування, частка випадків, які спостерігаються в дітей віком, має бути негативно пов'язані з щорічним антигенним прогресом. Іншими словами, штами, які не зазнали значних антигенних змін порівняно з попереднім сезоном, повинні бути нездатними уникнути раніше існуючого імунітету у дорослих з імунологічним досвідом. Такі штами будуть активнішими серед населення, яке не має імунологічного досвіду, тобто серед дітей.
Результати дослідження
Аналіз даних за роками показав, що сезонний H3N2 був основною причиною інфікування серед населення старшого віку, тоді як H1N1 вражав людей середнього віку та молодь (зображення №2).
Зображення №2: розподіл грипу H1N1 та H3N2 за віком у різні часові періоди.
Ця закономірність була присутня як у даних до пандемії 2009 року, так і після неї.
Дані показали, що імпринтинг лише на рівні підтипу NA переважає над імпринтингом рівні підтипу HA (ΔAIC = 34.54). При цьому практично повністю був відсутній імпринтинг на рівні групи HA (ΔAIC = 249.06), а також повна відсутність імпринтингу (ΔAIC = 385.42).
Зображення №3: оцінка відповідності моделей даних дослідження.
Візуальна оцінка відповідності моделей (3C и 3D) підтвердила, що моделі, що містять ефекти імпринтингу на вузьких рівнях підтипів NA або HA, забезпечують найкращу відповідність до даних, що використовуються в дослідженні. Факт того, що модель, в якій імпринтинг відсутній, не може бути підтверджена даними, свідчить про те, що імпринтинг є вкрай важливим аспектом формування імунітету у дорослого населення по відношенню до сезонних підтипів грипу. Тим не менш, імпринтинг працює за дуже вузькою спеціалізацією, тобто діє виключно на певний підтип, а не цілий спектр підтипів грипу.
Таблиця №2: оцінка відповідності моделей даних дослідження.
Після врахування демографічного розподілу за віком передбачуваний віковий ризик був найвищим у дітей та людей похилого віку, що відповідало накопиченню імунної пам'яті в дитячому віці та послабленню імунної функції у людей похилого віку (на 3А показано наближену криву з кращої моделі). Оцінки параметрів імпринтингу були меншими від одиниці, що вказує на деяке зниження відносного ризику (таблиця №2). В рамках найкращої моделі очікуване зниження відносного ризику від імпринтингу в дитячому віці було більш сильним для H1N1 (0.34, 95% CI 0.29-0.42), ніж для H3N2 (0.71, 95% CI 0.62-0.82).
Для перевірки впливу вірусної еволюції на віковий розподіл ризику інфікування вчені шукали зменшення частки випадків інфікування серед дітей у періоди, пов'язані з антигенними змінами, коли штами з високим антигенним дрейфом ефективніше заражали дорослих імунологічно досвідчених людей.
Аналіз даних показав невеликий негативний, але незначний зв'язок між щорічним збільшенням антигенної активності та часткою випадків H3N2, що спостерігаються у дітей (4А).
Зображення №4: вплив вірусної еволюції на віковий фактор ризику інфікування.
Однак між антигенними змінами та часткою випадків, що спостерігаються у дітей віком від 10 років і у дорослих, не було виявлено чіткого взаємозв'язку. Якби вірусна еволюція грала основну роль цьому розподілі, то результаті спостерігалися б чіткіші докази еволюційного впливу серед дорослих, ніж при порівнянні дорослих і дітей до 10 років.
Крім того, якщо ступінь еволюційних змін вірусів є домінуючим для підтип-специфічних відмінностей у розподілі епідемічного віку, то коли підтипи H1N1 та H3N2 показують однакові ступеня щорічного поширення антигену, їх віковий розподіл випадків інфікування має виглядати більш схожим.
Для більш детального ознайомлення з нюансами дослідження рекомендую заглянути у .
Епілог
У цій праці вчені проаналізували епідеміологічні дані випадків інфікування H1N1, H3N2 та H2N2. Аналіз даних показав чітку залежність імпринтингу у дитинстві та ступеня ризику зараження у зрілому віці. Іншими словами, якщо дитина в 50-і роки була інфікована, коли циркулювала H1N1, а H3N2 була відсутня, то в зрілому віці ймовірність інфікування H3N2 буде набагато більшою, ніж ймовірність підхопити H1N1.
Основний висновок даного дослідження полягає в тому, що важливо не тільки те, чим людина хворіла в дитинстві, а й у якій послідовності. Імунна пам'ять, що формується протягом життя, активно «записує» дані перших вірусних інфекцій, що сприяє ефективнішій протидії їм у зрілому віці.
Вчені сподіваються, що їхня праця дозволить краще передбачати, які саме вікові групи більш схильні до впливу того чи іншого підтипу грипу. Ці знання можуть допомогти у запобіганні поширенню епідемій, особливо якщо потрібно розподілити обмежену кількість вакцин серед населення.
Це дослідження не націлене на пошук суперліків від грипу будь-якого типу, хоч це і було б чудово. Воно націлене на те, що набагато реальніше і важливіше в даний момент - запобігання поширенню інфекції. Якщо ми не можемо миттєво позбутися вірусу, то ми повинні мати всі можливі інструменти для його стримування. Одним із найвірніших союзників будь-якої епідемії є недбале ставлення до неї як з боку держави загалом, так і кожної людини зокрема. Паніка, природно, не потрібна, бо від неї може бути тільки гірше, але ось запобіжні заходи ніколи не завадять.
Дякую за увагу, залишайтесь цікавими, бережіть себе та своїх близьких та відмінних усім вихідних, хлопці! 🙂
Небагато реклами 🙂
Дякую, що залишаєтеся з нами. Вам подобаються наші статті? Бажаєте бачити більше цікавих матеріалів? Підтримайте нас, оформивши замовлення або порекомендувавши знайомим, , унікальний аналог entry-level серверів, який був винайдений нами для Вас: (Доступні варіанти з RAID1 і RAID10, до 24 ядер і до 40GB DDR4).
Dell R730xd вдвічі дешевше в дата-центрі Equinix Tier IV в Амстердамі? Тільки в нас у Нідерландах! Dell R420 – 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB – від $99! Читайте про те
Джерело: habr.com