当前的 COVID-19 大流行造成了许多黑客乐于攻击的问题。 从 3D 打印面罩和自制医用口罩到更换完整的机械呼吸机，想法的流动令人鼓舞和温暖。 与此同时，人们还试图在另一个领域取得进展：旨在对抗病毒本身的研究。
显然，阻止当前流行病并超越所有后续流行病的最大潜力在于试图找到问题根源的方法。 Folding@Home 计算项目采用了这种“了解你的敌人”的方法。 数百万人已经签署了该项目，并捐赠了他们的处理器和 GPU 的部分处理能力，从而创建了历史上最大的[分布式]超级计算机。
但这些百亿亿次浮点运算到底是用来做什么的呢？ 为什么需要投入如此大的计算能力 ？ 什么样的生物化学在这里起作用，为什么蛋白质需要折叠？ 以下是蛋白质折叠的快速概述：它是什么、它是如何发生的以及为什么它很重要。
首先，最重要的是：为什么需要蛋白质？
蛋白质是重要的结构。 它们不仅为细胞提供建筑材料，而且还充当几乎所有生化反应的酶催化剂。 松鼠，不管怎样 или , 是长链 ，按一定顺序排列。 蛋白质的功能由蛋白质上某些位置的氨基酸决定。 例如，如果蛋白质需要与带正电荷的分子结合，则结合位点必须填充带负电荷的氨基酸。
为了了解蛋白质如何获得决定其功能的结构，我们需要回顾分子生物学和细胞中信息流的基础知识。
生产，或 蛋白质始于这个过程 。 在转录过程中，含有细胞遗传信息的 DNA 双螺旋部分解开，使 DNA 的氮碱基可供称为 。 RNA 聚合酶的工作是制作基因的 RNA 副本或转录。 这个基因的副本称为 (mRNA)，是控制细胞内蛋白质工厂的理想单分子， 从事生产的人员，或 蛋白质。
核糖体的作用就像组装机器——它们采用 mRNA 模板并将其与其他小 RNA 片段相匹配， （tRNA）。 每个 tRNA 有两个活性区域 - 三个碱基的部分称为 ，它必须与 mRNA 的相应密码子相匹配，以及结合对此特异的氨基酸的位点 。 在翻译过程中，核糖体中的 tRNA 分子随机尝试使用反密码子与 mRNA 结合。 如果成功，tRNA 分子会将其氨基酸附着到前一个氨基酸上，形成 mRNA 编码的氨基酸链中的下一个环节。
该氨基酸序列是蛋白质结构层次的第一级，这就是为什么它被称为 。 蛋白质的整个三维结构及其功能直接源自一级结构，并取决于每种氨基酸的各种特性及其彼此之间的相互作用。 如果没有这些化学性质和氨基酸相互作用， 它们将保持线性序列，没有三维结构。 每次烹饪食物时都可以看到这一点 - 在此过程中存在热量 蛋白质的三维结构。
蛋白质部分的长程键
超越第一层的三维结构的下一个层次被赋予了一个巧妙的名字 。 它包括作用相对较近的氨基酸之间的氢键。 这些稳定相互作用的主要本质可归结为两点： и 。 α螺旋形成多肽的紧密卷曲区域，而β折叠形成平滑、宽阔的区域。 两种形式都具有结构和功能特性，具体取决于其组成氨基酸的特征。 例如，如果α螺旋主要由亲水性氨基酸组成，例如 или ，那么它很可能会参与水相反应。
蛋白质中的α螺旋和β折叠。 氢键在蛋白质表达过程中形成。
这两种结构及其组合形成了蛋白质结构的下一个层次 - 。 与二级结构的简单片段不同，三级结构主要受疏水性影响。 大多数蛋白质的中心含有高度疏水性氨基酸，例如 или ，并且由于自由基的“油腻”性质，水被排除在外。 这些结构通常出现在嵌入细胞周围脂质双层膜中的跨膜蛋白中。 蛋白质的疏水区域在膜的脂肪部分内保持热力学稳定，而蛋白质的亲水区域两侧都暴露于水环境。
此外，氨基酸之间的长程键确保了三级结构的稳定性。 这种连接的一个典型例子是 ，常出现在两个半胱氨酸自由基之间。 如果您在美发沙龙为客户的头发进行烫发时闻到有点像臭鸡蛋的味道，那么这是头发中所含角蛋白三级结构部分变性，这是通过与角蛋白的二硫键还原而发生的。含硫的帮助 混合物。
三级结构通过疏水性或二硫键等长程相互作用来稳定
二硫键可以发生在 同一多肽链中的自由基，或来自不同完整链的半胱氨酸之间的自由基。 不同链之间的相互作用形成 蛋白质结构水平。 四级结构的一个很好的例子是 它就在你的血液里。 每个血红蛋白分子由四个相同的球蛋白（蛋白质部分）组成，每个球蛋白通过二硫桥固定在多肽内的特定位置，并且还与含铁的血红素分子相关联。 所有四个珠蛋白均通过分子间二硫桥连接，整个分子同时与多个空气分子（最多四个）结合，并能够根据需要释放它们。
寻找疾病治愈方法的结构建模
随着生长的链离开核糖体，多肽链在翻译过程中开始折叠成最终形状，就像一根记忆合金线在加热时可以呈现复杂的形状一样。 然而，正如生物学中一贯的那样，事情并不那么简单。
在许多细胞中，转录的基因在翻译前经过广泛的编辑，与基因的纯碱基序列相比，显着改变了蛋白质的基本结构。 在这种情况下，翻译机制通常需要分子伴侣的帮助，分子伴侣是暂时与新生多肽链结合并防止其呈现任何中间形式的蛋白质，然后它们将无法从中间形式转移到最终的形式。
这就是说，预测蛋白质的最终形状并不是一项简单的任务。 几十年来，研究蛋白质结构的唯一方法是通过 X 射线晶体学等物理方法。 直到 1960 世纪 XNUMX 年代末，生物物理化学家才开始建立蛋白质折叠的计算模型，主要集中在二级结构建模。 除了一级结构之外，这些方法及其衍生方法还需要大量的输入数据 - 例如，氨基酸键角表、疏水性列表、带电状态，甚至在进化时间尺度上结构和功能的保守性 - 所有这些都是为了猜猜最终的蛋白质会发生什么。
当今用于二级结构预测的计算方法（例如在 Folding@Home 网络上运行的计算方法）的准确率约为 80%，考虑到问题的复杂性，这已经相当不错了。 SARS-CoV-2 刺突蛋白等蛋白质的预测模型生成的数据将与病毒物理研究的数据进行比较。 因此，将有可能获得蛋白质的确切结构，或许还可以了解病毒如何附着在受体上 位于通向体内的呼吸道的人。 如果我们能弄清楚这个结构，我们也许就能找到阻断结合并预防感染的药物。
蛋白质折叠研究是我们理解许多疾病和感染的核心，即使我们使用 Folding@Home 网络来找出如何击败最近爆发式增长的 COVID-19，该网络也无法胜任。不要长时间闲着，工作。 它是一种非常适合研究数十种蛋白质错误折叠疾病背后的蛋白质模式的研究工具，例如阿尔茨海默病或变异型克雅氏病，通常被错误地称为疯牛病。 当另一种病毒不可避免地出现时，我们将准备好再次开始对抗它。
来源： habr.com