几乎我们所有人都听说过或读过有关冠状病毒传播的新闻。 与任何其他疾病一样，早期诊断对于对抗新病毒非常重要。 然而，并非所有感染者都表现出相同的症状，即使是旨在检测感染迹象的机场扫描仪也并不总能成功地从一群乘客中识别出患者。 那么问题来了：为什么同一种病毒在不同的人身上表现不同？ 当然，第一个答案是免疫力。 然而，这并不是影响症状变异性和疾病严重程度的唯一重要参数。 美国加利福尼亚大学和亚利桑那大学的科学家发现，对病毒的抵抗力不仅取决于一个人一生中感染过哪种流感亚型，还取决于其序列。 科学家到底发现了什么，研究中使用了哪些方法，这项工作如何帮助抗击流行病？ 这些问题我们都将在课题组的报告中找到答案。 去。
研究基础
众所周知，流感在不同的人身上表现不同。 除了人为因素（免疫系统、服用抗病毒药物、预防措施等）外，一个重要的方面是病毒本身，或者更确切地说是其亚型，它感染特定的患者。 每个亚型都有自己的特征，包括不同人口群体受到影响的程度。 科学家指出，目前最常见的H1N1（“猪流感”）和H3N2（香港流感）病毒对不同年龄段的人的影响不同：H3N2在老年人中引起最严重的疾病，这也是造成大多数死亡的原因； H1N1 的致命性较低，但最常影响中年人和年轻人。
这种差异可能是由于病毒本身进化速度的差异以及病毒传播速度的差异造成的。 免疫印记* 在儿童中。
免疫印记* - 免疫系统的一种长期记忆，是在经历过的病毒对身体的攻击及其反应的基础上形成的。
在这项研究中，研究人员分析了流行病学数据，以确定童年印记是否影响季节性流感的流行病学，如果是的话，它是否主要通过 同亚型* 免疫记忆或更广泛的 异亚型* 内存。
同亚型免疫* — 感染季节性甲型流感病毒可促进针对特定病毒亚型的免疫防御的发展。
异亚型免疫* — 季节性甲型流感病毒感染可促进针对与该病毒无关的亚型的免疫防御的发展。
换句话说，孩子的免疫力和他经历的一切都会在免疫系统中留下终生的印记。 此前的研究表明，成年人对儿童时期感染的病毒类型具有更强的免疫力。 最近还显示印记可以预防同一血凝素系统发育组的新禽流感病毒亚型。血凝素，HA），就像儿童时期的第一次感染一样。
直到最近，针对一种 HA 亚型变体的窄交叉保护性免疫被认为是预防季节性流感的主要模式。 然而，有新的证据表明，免疫的形成也可能受到其他流感抗原（例如神经氨酸酶，NA）的记忆的影响。 自 1918 年以来，在人类中发现了 AN 的三种亚型：H1、H2 和 H3。 此外，H1和H2属于系统发育组1，H3属于系统发育组2。
鉴于印记很可能导致免疫记忆发生多种变化，可以假设这些变化具有一定的层次结构。
科学家指出，自 1977 年以来，甲型流感的两种亚型——H1N1 和 H3N2——在人群中季节性传播。 与此同时，感染人群和症状的差异非常明显，但研究很少。 这些差异可能具体归因于童年印记：老年人几乎肯定在儿童时期接触过 H1N1（从 1918 年到 1975 年，它是人类中传播的唯一亚型）。 因此，这些人现在得到了更好的保护，免受这种亚型病毒的现代季节性变种的侵害。 同样，在年轻人中，童年印记的可能性最高的是最近的 H3N2（图 #1），这与该人群中临床报告的 H3N2 病例数量相对较少是一致的。
图 1：免疫依赖于童年印记和病毒进化因素的不同模型。
另一方面，这些差异可能与病毒亚型本身的进化有关。 因此，H3N2 表现得更快 漂流* 其抗原表型高于H1N1。
抗原漂移* — 病毒免疫形成表面因子的变化。
因此，H3N2 可能能够更好地逃避免疫经验丰富的成年人中预先存在的免疫力，而 H1N1 的影响可能相对有限，仅对免疫学上未接触过的儿童产生影响。
为了测试所有看似合理的假设，科学家们通过为统计模型的每个变体创建似然函数来分析流行病学数据，并使用赤池信息准则（AIC）进行比较。
还对这一假设进行了额外的分析，其中差异不是由于病毒进化中的印记造成的。
准备研究
假设模型使用了亚利桑那州卫生服务部 (ADHS) 9510 例全州季节性 H1N1 和 H3N2 病例的数据。 大约 76% 的报告病例是在医院和实验室记录的，其余病例未明确是在实验室记录的。 据了解，大约一半的实验室诊断病例严重到需要住院治疗。
研究中使用的数据涵盖了从22-1993年流感季到1994-2014年流感季的2015年时间。 值得注意的是，2009年大流行后样本量急剧增加，因此该时期被排除在样本之外（表1）。
表 1：1993 年至 2015 年有关 H1N1 和 H3N2 病毒记录病例的流行病学数据。
同样重要的是要考虑到，自 2004 年以来，美国的商业实验室被要求将有关患者病毒感染的所有数据传输给政府卫生当局。 然而，大多数分析案例（9150/9451）发生在规则生效后的 2004-2005 赛季。
在全部9510例中，有58例因出生年份在1918年之前（无法明确确定其印记状态）而被排除，另有1例因出生年份指定错误而被排除。 因此，9541个案例被纳入分析模型。
在建模的第一阶段，确定了特定于出生年份的 H1N1、H2N2 或 H3N2 病毒的印记概率。 这些概率反映了儿童接触甲型流感的模式及其每年的患病率。
1918 年至 1957 年流感大流行期间出生的大多数人首先感染了 H1N1 亚型。 1957 年至 1968 年流感大流行期间出生的人几乎全部感染了 H2N2 亚型（1А）。 自 1968 年以来，该病毒的主要亚型是 H3N2，它成为大多数年轻人的感染原因。
尽管 H3N2 很流行，但自 1 年以来，H1N1977 仍然在人群中季节性传播，对 1970 世纪 XNUMX 年代中期以来出生的一部分人造成了影响（1А).
如果 AN 亚型水平的印记决定了季节性流感期间感染的可能性，那么在幼儿期接触 H1 或 H3 AN 亚型应该可以为同一 AN 亚型的最新变种提供终生免疫力。 如果印记免疫在更大程度上对抗某些类型的 NA（神经氨酸酶），那么终身保护将是 N1 或 N2 的特征（1V).
如果印记基于更广泛的 NA，即如果出现针对更广泛亚型的保护，那么带有 H1 和 H2 印记的个体应该受到保护，免受现代季节性 H1N1 的影响。 同时，带有 H3 印记的人将仅受到现代季节性 H3N2 的保护（1V).
科学家们注意到，各种印记模型的预测存在共线性（粗略地说，是并行性）（1D - 1I鉴于过去一个世纪人群中流行的流感抗原亚型的多样性有限，这种情况是不可避免的。
首次感染 H2N2 的中年人在区分 HA 亚型、NA 亚型或 HA 组水平上的印记中发挥着最重要的作用（1V).
每个测试的模型都使用与年龄相关的感染的线性组合（1S），以及与出生年份相关的感染（1D - 1F），获得H1N1或H3N2病例的分布（1G – 1I).
总共创建了 4 个模型：最简单的模型仅包含年龄因素，更复杂的模型在 HA 亚型水平、NA 亚型水平或 HA 组水平添加印记因素。
年龄因子曲线具有阶跃函数的形式，其中1-0岁年龄组的相对感染风险设置为4。 除主要年龄组外，还有以下年龄组：5-10岁、11-17岁、18-24岁、25-31岁、32-38岁、39-45岁、46-52岁、53-59岁、60-66岁、 67–73、74–80、81+。
在包含印记效应的模型中，假设每个出生年份具有保护性童年印记的个体比例与感染风险的降低成正比。
建模中还考虑了病毒进化的因素。 为此，我们使用了描述年度抗原进展的数据，该数据被定义为特定病毒谱系（1 年之前的 H1N2009、1 年之后的 H1N2009 和 H3N2）毒株之间的平均抗原距离。 两种流感毒株之间的“抗原距离”被用作抗原表型和潜在免疫交叉保护相似性的指标。
为了评估抗原进化对流行病年龄分布的影响，在发生强烈抗原变化的季节测试了儿童病例比例的变化。
如果抗原漂移水平是与年龄相关的感染风险的关键因素，那么在儿童中观察到的病例比例应与每年的抗原进展呈负相关。 换句话说，与上一季节相比没有经历显着抗原变化的菌株应该无法逃脱免疫经验丰富的成年人中预先存在的免疫力。 此类菌株在没有免疫经验的人群中，即儿童中，会更加活跃。
研究结果
按年份分析数据显示，季节性 H3N2 是老年人群感染的主要原因，而 H1N1 则影响中年人和年轻人（图 #2）。
图2：不同时间段H1N1和H3N2流感按年龄分布。
这种模式在 2009 年大流行之前和之后的数据中都存在。
数据显示，NA 亚型水平的印记优于 HA 亚型水平的印记（ΔAIC = 34.54）。 同时，HA组水平几乎完全没有印迹（ΔAIC = 249.06），以及完全没有印迹（ΔAIC = 385.42）。
图片#3：评估模型与研究数据的拟合度。
模型拟合的视觉评估（3C и 3D）证实，包含 NA 或 HA 亚型窄水平印记效应的模型最适合研究中使用的数据。 数据不支持印记缺失的模型这一事实表明，印记是成年人群与季节性流感亚型相关的免疫力发展的一个至关重要的方面。 然而，印记的作用范围非常狭窄，也就是说，它只作用于特定的亚型，而不是整个流感亚型谱。
表 2：模型与研究数据的拟合度评估。
控制人口年龄分布后，估计的年龄相关风险在儿童和老年人中最高，这与儿童时期免疫记忆的积累和老年人免疫功能减弱的情况一致（在 3А 显示了最佳模型的近似曲线）。 印记参数估计值小于 2，表明相对风险略有降低（表 1）。 在最佳模型中，H1N0.34 流感（95，0.29% CI 0.42-3）因童年印记而导致的估计相对风险降低幅度大于 H2N0.71（95，0.62% CI 0.82-XNUMX）。
为了测试病毒进化对感染风险年龄分布的影响，研究人员寻找与抗原变化相关的时期儿童感染比例的下降，此时具有高抗原漂移的毒株更有效地感染免疫经验丰富的成年人。
数据分析显示，抗原活性的年度增加与儿童中观察到的 H3N2 病例比例之间存在较小的负相关，但不显着（4А).
图 4：病毒进化对年龄相关感染危险因素的影响。
然而，在 10 岁以上儿童和成人中，未发现抗原变化与观察到的病例比例之间存在明确关系。 如果病毒进化在这种分布中发挥了主要作用，那么结果将是成人中进化影响的更清晰证据，而不仅仅是在比较成人和 10 岁以下儿童时。
此外，如果病毒进化变化的程度在流行年龄分布中亚型特异性差异中占主导地位，那么当H1N1和H3N2亚型表现出相似的年度抗原传播率时，它们的感染年龄分布应该显得更加相似。
为了更详细地了解这项研究的细微差别，我建议查看 .
结语
在这项工作中，科学家分析了 H1N1、H3N2 和 H2N2 感染病例的流行病学数据。 数据分析显示，童年时期的印记与成年后感染的风险之间存在明显的关系。 换句话说，如果一个50多岁的孩子在H1N1流行且H3N2不存在时被感染，那么在成年后感染H3N2的可能性将远远大于感染H1N1的可能性。
这项研究的主要结论是，一个人在童年时期遭受的痛苦不仅很重要，而且遭受的顺序也很重要。 免疫记忆在一生中不断发展，主动“记录”第一次病毒感染的数据，这有助于在成年后更有效地对抗病毒。
科学家希望他们的工作能够更好地预测哪些年龄组更容易受到哪些亚型流感的影响。 这些知识有助于防止流行病的传播，特别是在需要向人群分发数量有限的疫苗的情况下。
这项研究的目的并不是寻找任何类型流感的超级疗法，尽管那会很棒。 它的目标是目前更加现实和重要的事情——防止感染传播。 如果我们无法立即消灭病毒，那么我们必须拥有一切可能的工具来遏制它。 任何流行病最忠实的盟友之一就是整个国家和每个人对流行病的粗心态度。 当然，恐慌是没有必要的，因为它只会让事情变得更糟，但预防措施总没有坏处。
感谢您的阅读，保持好奇心，照顾好自己和您所爱的人，祝大家周末愉快！ 🙂
一些广告🙂
感谢您与我们在一起。 你喜欢我们的文章吗？ 想看更多有趣的内容？ 通过下订单或推荐给朋友来支持我们， , 我们为您发明的入门级服务器的独特模拟： （适用于 RAID1 和 RAID10，最多 24 个内核和最多 40GB DDR4）。
Dell R730xd 在阿姆斯特丹的 Equinix Tier IV 数据中心便宜 2 倍？ 只有这里 在荷兰！ Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - 99 美元起！ 阅读
来源： habr.com