目前的 COVID-19 大流行造成了許多駭客樂於攻擊的問題。 從 3D 列印面罩和自製醫用口罩到更換完整的機械呼吸機，想法的流動令人鼓舞和溫暖。 同時，人們也試圖在另一個領域取得進展：旨在對抗病毒本身的研究。
顯然，阻止當前流行病並超越所有後續流行病的最大潛力在於試圖找到問題根源的方法。 Folding@Home 計算專案採用了這種「了解你的敵人」的方法。 數百萬人已經簽署了該項目，並捐贈了他們的處理器和 GPU 的部分處理能力，從而創建了歷史上最大的[分散式]超級電腦。
但這些百億億次浮點運算到底是用來做什麼的呢？ 為什麼需要投入如此大的運算能力 ？ 什麼樣的生物化學在這裡起作用，為什麼蛋白質需要折疊？ 以下是蛋白質折疊的快速概述：它是什麼、它是如何發生的以及為什麼它很重要。
首先，最重要的是：為什麼需要蛋白質？
蛋白質是重要的結構。 它們不僅為細胞提供建構材料，而且還充當幾乎所有生化反應的酵素催化劑。 松鼠，不管怎樣 或 , 是長鏈 ，按一定順序排列。 蛋白質的功能由蛋白質上某些位置的胺基酸決定。 例如，如果蛋白質需要與帶正電荷的分子結合，則結合位點必須填充帶負電荷的胺基酸。
為了了解蛋白質如何獲得決定其功能的結構，我們需要回顧分子生物學和細胞中資訊流的基礎知識。
生產，或 蛋白質始於這個過程 。 在轉錄過程中，含有細胞遺傳訊息的 DNA 雙螺旋部分解開，使 DNA 的氮鹼基可供稱為 。 RNA 聚合酶的工作是製作基因的 RNA 副本或轉錄。 這個基因的副本稱為 (mRNA)，是控制細胞內蛋白質工廠的理想單分子， 從事生產的人員，或 蛋白質。
核醣體的作用就像組裝機器一樣——它們採用 mRNA 模板並將其與其他小 RNA 片段相匹配， （tRNA）。 每個 tRNA 有兩個活性區域 - 三個鹼基的部分稱為 ，它必須與 mRNA 的相應密碼子相匹配，以及結合對此特異的氨基酸的位點 。 在翻譯過程中，核醣體中的 tRNA 分子隨機嘗試使用反密碼子與 mRNA 結合。 如果成功，tRNA 分子會將其胺基酸附著到前一個胺基酸上，形成 mRNA 編碼的胺基酸鏈中的下一個環節。
這個胺基酸序列是蛋白質結構層次的第一級，這就是為什麼它被稱為 。 蛋白質的整個三維結構及其功能直接源自於一級結構，並取決於每種氨基酸的各種特性及其彼此之間的相互作用。 如果沒有這些化學性質和胺基酸相互作用， 它們將保持線性序列，沒有三維結構。 每次烹飪食物時都可以看到這一點 - 在此過程中存在熱量 蛋白質的三維結構。
蛋白質部分的長程鍵
超越第一層的三維結構的下一個層次被賦予了一個巧妙的名字 。 它包括作用相對較近的氨基酸之間的氫鍵。 這些穩定交互作用的主要本質可歸結為兩點： и 。 α螺旋形成多肽的緊密捲曲區域，而β折疊形成平滑、寬闊的區域。 兩種形式都具有結構和功能特性，取決於其組成氨基酸的特徵。 例如，如果α螺旋主要由親水性胺基酸組成，例如 或 ，那麼它很可能會參與水相反應。
蛋白質中的α螺旋和β折疊。 蛋白質表現過程中形成氫鍵。
這兩種結構及其組合形成了蛋白質結構的下一個層次 - 。 與二級結構的簡單片段不同，三級結構主要受疏水性影響。 大多數蛋白質的中心含有高度疏水性氨基酸，例如 或 ，並且由於自由基的“油膩”性質，水被排除在外。 這些結構通常出現在嵌入細胞周圍脂質雙層膜的跨膜蛋白中。 蛋白質的疏水區域在薄膜的脂肪部分內保持熱力學穩定，而蛋白質的親水區域兩側都暴露於水環境中。
此外，胺基酸之間的長程鍵確保了三級結構的穩定性。 這種連接的典型例子是 ，常出現在兩個半胱胺酸自由基之間。 如果您在美髮沙龍為客戶的頭髮進行燙髮時聞到有點像臭雞蛋的味道，那麼這是頭髮中所含角蛋白三級結構部分變性，這是通過與角蛋白的二硫鍵還原而發生的。含硫的幫助 混合物。
三級結構透過疏水性或二硫鍵等長程相互作用來穩定
二硫鍵可以發生在 同一多肽鏈中的自由基，或來自不同完整鏈的半胱氨酸之間的自由基。 不同鏈之間的相互作用形成 蛋白質結構層次。 四級結構的一個很好的例子是 它就在你的血液裡。 每個血紅蛋白分子由四個相同的球蛋白（蛋白質部分）組成，每個球蛋白通過二硫橋固定在多肽內的特定位置，並且還與含鐵的血紅素分子相關聯。 所有四個球蛋白都透過分子間二硫橋連接，整個分子同時與多個空氣分子（最多四個）結合，並能夠根據需要釋放它們。
尋找疾病治癒方法的結構建模
隨著生長的鏈離開核醣體，多肽鏈在翻譯過程中開始折疊成最終形狀，就像一條記憶合金線加熱時可以呈現複雜的形狀一樣。 然而，正如生物學中一貫的那樣，事情並不那麼簡單。
在許多細胞中，轉錄的基因在翻譯前經過廣泛的編輯，與基因的純鹼基序列相比，顯著改變了蛋白質的基本結構。 在這種情況下，翻譯機制通常需要分子伴侶的幫助，分子伴侶是暫時與新生多肽鏈結合併防止其呈現任何中間形式的蛋白質，然後它們將無法從中間形式轉移到最終的形式。
這就是說，預測蛋白質的最終形狀並不是一項簡單的任務。 幾十年來，研究蛋白質結構的唯一方法是透過 X 射線晶體學等物理方法。 直到 1960 年代末，生物物理化學家才開始建立蛋白質折疊的計算模型，主要集中在二級結構建模。 除了一級結構之外，這些方法及其衍生方法還需要大量的輸入數據- 例如，氨基酸鍵角表、疏水性列表、帶電狀態，甚至在進化時間尺度上結構和功能的保守性- 所有這些都是為了猜猜最終的蛋白質會發生什麼事。
當今用於二級結構預測的計算方法（例如在 Folding@Home 網路上運行的計算方法）的準確率約為 80%，考慮到問題的複雜性，這已經相當不錯了。 SARS-CoV-2 刺突蛋白等蛋白質的預測模型產生的數據將與病毒物理研究的數據進行比較。 因此，將有可能獲得蛋白質的確切結構，或許還可以了解病毒如何附著在受體上 位於通往體內的呼吸道的人。 如果我們能弄清楚這個結構，我們也許就能找到阻斷結合並預防感染的藥物。
蛋白質折疊研究是我們理解許多疾病和感染的核心，即使我們使用 Folding@Home 網路來找出如何擊敗最近爆發式增長的 COVID-19，該網絡也無法勝任。不要長時間閒著，工作。 它是一種非常適合研究數十種蛋白質錯誤折疊疾病背後的蛋白質模式的研究工具，例如阿茲海默症或變異型克雅氏症，通常被錯誤地稱為瘋牛症。 當另一種病毒不可避免地出現時，我們將準備好再次開始對抗它。
來源： www.habr.com