幾乎我們所有人都聽說過或讀過有關冠狀病毒傳播的新聞。 與其他疾病一樣，早期診斷對於對抗新病毒非常重要。 然而，並非所有感染者都表現出相同的症狀，即使是旨在檢測感染跡象的機場掃描儀也不總是成功地從一群乘客中識別出患者。 那麼問題來了：為什麼同一種病毒在不同的人身上表現得不同？ 當然，第一個答案是免疫力。 然而，這並不是影響症狀變異性和疾病嚴重程度的唯一重要參數。 美國加州大學和亞利桑那大學的科學家發現，對病毒的抵抗力不僅取決於一個人一生中感染過哪種流感亞型，還取決於其序列。 科學家到底發現了什麼，研究中使用了哪些方法，這項工作又如何幫助對抗流行病？ 這些問題我們都將在課題組的報告中找到答案。 去。
研究基礎
眾所周知，流感在不同的人身上表現不同。 除了人為因素（免疫系統、服用抗病毒藥物、預防措施等）外，一個重要的方面是病毒本身，或者更確切地說是其亞型，它感染特定的患者。 每個亞型都有自己的特徵，包括不同人口群體受到影響的程度。 科學家指出，目前最常見的H1N1（「豬流感」）和H3N2（香港流感）病毒對不同年齡層的人的影響不同：H3N2在老年人中引起最嚴重的疾病，這也是造成大多數死亡的原因； H1N1 的致命性較低，但最常影響中年人和年輕人。
這種差異可能是由於病毒本身進化速度的差異以及病毒傳播速度的差異所造成的。 免疫印記* 在兒童中。
免疫印記* - 免疫系統的一種長期記憶，是在經歷過的病毒對身體的攻擊及其反應的基礎上形成的。
在這項研究中，研究人員分析了流行病學數據，以確定童年印記是否影響季節性流感的流行病學，如果是的話，它是否主要通過 同亞型* 免疫記憶或更廣泛的 異亞型* 記憶。
同亞型免疫* — 感染季節性甲型流感病毒可促進針對特定病毒亞型的免疫防禦的發展。
異亞型免疫* — 季節性甲型流感病毒感染可促進與該病毒無關的亞型的免疫防禦的發展。
換句話說，孩子的免疫力和他所經歷的一切都會在免疫系統中留下終生的印記。 先前的研究表明，成年人對兒童時期感染的病毒類型具有更強的免疫力。 最近也顯示印記可以預防同一血凝素系統發育組的新禽流感病毒亞型。血凝素，HA），就像兒童時期的第一次感染。
直到最近，針對一種 HA 亞型變異體的窄交叉保護性免疫被認為是預防季節性流感的主要模式。 然而，有新的證據表明，免疫的形成也可能受到其他流感抗原（例如神經氨酸酶，NA）的記憶的影響。 自 1918 年以來，在人類中發現了 AN 的三種亞型：H1、H2 和 H3。 此外，H1和H2屬於系統發育組1，H3屬於系統發育組2。
鑑於印記很可能導致免疫記憶發生多種變化，可以假設這些變化具有一定的層次結構。
科學家指出，自 1977 年以來，甲型流感的兩種亞型——H1N1 和 H3N2——在人群中季節性傳播。 同時，感染人群和症狀的差異非常明顯，但研究很少。 這些差異可能具體歸因於童年印記：老年人幾乎肯定在兒童時期接觸過 H1N1（從 1918 年到 1975 年，它是人類中傳播的唯一亞型）。 因此，這些人現在得到了更好的保護，免受這種亞型病毒的現代季節性變種的侵害。 同樣，在年輕人中，童年印記的可能性最高的是最近的 H3N2（圖 #1），這與該族群中臨床報告的 H3N2 病例數量相對較少是一致的。
圖 1：免疫依賴童年印記和病毒演化因素的不同模型。
另一方面，這些差異可能與病毒亞型本身的演化有關。 因此，H3N2 表現得更快 漂流* 其抗原表型高於H1N1。
抗原漂移* — 病毒免疫形成表面因子的變化。
因此，H3N2 可能能夠更好地逃避免疫經驗豐富的成年人中預先存在的免疫力，而 H1N1 的影響可能相對有限，僅對免疫學上未接觸過的兒童產生影響。
為了測試所有看似合理的假設，科學家們透過為統計模型的每個變體創建似然函數來分析流行病學數據，並使用赤池資訊準則（AIC）進行比較。
也對這一假設進行了額外的分析，其中差異不是由於病毒進化中的印記造成的。
準備學習
假設模型使用了亞利桑那州衛生服務部 (ADHS) 9510 例全州季節性 H1N1 和 H3N2 病例的資料。 大約 76% 的報告病例是在醫院和實驗室記錄的，其餘病例未明確是在實驗室記錄的。 據了解，大約一半的實驗室診斷病例嚴重到需要住院治療。
研究中使用的數據涵蓋了從22-1993年流感季到1994-2014年流感季的2015年。 值得注意的是，2009年大流行後樣本量急劇增加，因此該時期被排除在樣本之外（表1）。
表 1：1993 年至 2015 年有關 H1N1 和 H3N2 病毒記錄病例的流行病學資料。
同樣重要的是要考慮到，自 2004 年以來，美國的商業實驗室被要求將有關患者病毒感染的所有數據傳輸給政府衛生當局。 然而，大多數分析案例（9150/9451）發生在規則生效後的 2004-2005 賽季。
在全部9510例中，有58例因出生年份在1918年之前（無法明確確定其印記狀態）而被排除，另有1例因出生年份指定錯誤而被排除。 因此，9541個案例被納入分析模型。
在建模的第一階段，確定了特定於出生年份的 H1N1、H2N2 或 H3N2 病毒的印記機率。 這些機率反映了兒童接觸甲型流感的模式及其每年的盛行率。
1918 年至 1957 年流感大流行期間出生的大多數人首先感染了 H1N1 亞型。 1957 年至 1968 年流感大流行期間出生的人幾乎全部感染了 H2N2 亞型（1А）。 自 1968 年以來，該病毒的主要亞型是 H3N2，它成為大多數年輕人的感染原因。
儘管 H3N2 很流行，但自 1 年以來，H1N1977 仍然在人群中季節性傳播，對 1970 世紀 XNUMX 年代中期以來出生的一部分人造成了影響（1А).
如果 AN 亞型水平的印記決定了季節性流感期間感染的可能性，那麼在幼兒期接觸 H1 或 H3 AN 亞型應該可以為同一 AN 亞型的最新變種提供終身免疫力。 如果印記免疫在更大程度上對抗某些類型的 NA（神經氨酸酶），那麼終身保護將是 N1 或 N2 的特徵（1V).
如果印記是基於更廣泛的 NA，即如果出現針對更廣泛亞型的保護，那麼帶有 H1 和 H2 印記的個體應該受到保護，免受現代季節性 H1N1 的影響。 同時，帶有 H3 印記的人將僅受到現代季節性 H3N2 的保護（1V).
科學家注意到，各種印記模型的預測存在共線性（粗略地說，是並行性）（1D - 1I鑑於過去一個世紀人群中流行的流感抗原亞型的多樣性有限，這種情況是不可避免的。
首次感染 H2N2 的中年人在區分 HA 亞型、NA 亞型或 HA 組層級的印記中發揮最重要的作用（1V).
每個測試的模型都使用與年齡相關的感染的線性組合（1S），以及與出生年份相關的感染（1D - 1F），獲得H1N1或H3N2病例的分佈（1G - 1I).
總共創建了 4 個模型：最簡單的模型僅包含年齡因素，更複雜的模型在 HA 亞型水平、NA 亞型水平或 HA 組水平添加印記因素。
年齡因子曲線具有階躍函數的形式，其中1-0歲年齡組的相對感染風險設定為4。 除主要年齡層外，還有以下年齡層：5-10歲、11-17歲、18-24歲、25-31歲、32-38歲、39-45歲、46-52歲、53-59歲、60-66歲、 67–73、74–80、81+。
在包含印記效應的模型中，假設每個出生年份具有保護性童年印記的個體比例與感染風險的降低成正比。
建模中也考慮了病毒進化的因素。 為此，我們使用了描述年度抗原進展的數據，該數據被定義為特定病毒譜系（1 年之前的 H1N2009、1 年後的 H1N2009 和 H3N2）株之間的平均抗原距離。 兩種流感株之間的「抗原距離」被用作抗原表型和潛在免疫交叉保護相似性的指標。
為了評估抗原演化對流行病年齡分佈的影響，在發生強烈抗原變化的季節測試了兒童病例比例的變化。
如果抗原漂移水準是與年齡相關的感染風險的關鍵因素，那麼在兒童中觀察到的病例比例應與每年的抗原進展呈負相關。 換句話說，與上一季相比沒有經歷顯著抗原變化的菌株應該無法逃脫免疫經驗豐富的成年人中預先存在的免疫力。 此類菌株在沒有免疫經驗的人群中，即兒童中，會更加活躍。
研究結果
以年份分析資料顯示，季節性 H3N2 是老年族群感染的主要原因，而 H1N1 則影響中年人和年輕人（圖 #2）。
圖2：不同時間H1N1和H3N2流感依年齡分佈。
這種模式在 2009 年大流行之前和之後的數據中都存在。
數據顯示，NA 亞型水平的印記優於 HA 亞型水平的印記（ΔAIC = 34.54）。 同時，HA組水準幾乎完全沒有印跡（ΔAIC = 249.06），以及完全沒有印跡（ΔAIC = 385.42）。
圖#3：評估模型與研究資料的適合度。
模型擬合的視覺評估（3C и 3D）證實，包含 NA 或 HA 亞型窄水平印記效應的模型最適合研究中使用的數據。 數據不支持印記缺失的模型這一事實表明，印記是成年人群與季節性流感亞型相關的免疫力發展的至關重要的方面。 然而，印記的作用範圍非常狹窄，也就是說，它只作用於特定的亞型，而不是整個流感亞型譜。
表 2：模型與研究資料的適合度評估。
在控制人口年齡分佈後，估計的年齡相關風險在兒童和老年人中最高，這與兒童時期免疫記憶的累積和老年人免疫功能減弱的情況一致（在 3А 顯示了最佳模型的近似曲線）。 印記參數估計值小於 2，表示相對風險略有降低（表 1）。 在最佳模型中，H1N0.34 流感（95，0.29% CI 0.42-3）因兒童印記而導致的估計相對風險降低幅度大於 H2N0.71（95，0.62% CI 0.82-XNUMX）。
為了測試病毒演化對感染風險年齡分佈的影響，研究人員尋找與抗原變化相關的時期兒童感染比例的下降，此時具有高抗原漂移的株更有效地感染免疫經驗豐富的成年人。
數據分析顯示，抗原活性的年度增加與兒童中觀察到的 H3N2 病例比例之間存在較小的負相關，但不顯著（4А).
圖 4：病毒進化對年齡相關感染危險因子的影響。
然而，在 10 歲以上兒童和成人中，未發現抗原變化與觀察到的病例比例之間有明確關係。 如果病毒演化在這種分佈中發揮了主要作用，那麼結果將是成人中演化影響的更清晰證據，而不僅僅是在比較成人和 10 歲以下兒童時。
此外，如果病毒進化變化的程度在流行年齡分佈中亞型特異性差異中占主導地位，那麼當H1N1和H3N2亞型表現出相似的年度抗原傳播率時，它們的感染年齡分佈應該顯得更加相似。
為了更詳細地了解這項研究的細微差別，我建議看看 .
尾聲
在這項工作中，科學家分析了 H1N1、H3N2 和 H2N2 感染病例的流行病學數據。 數據分析顯示，童年時期的印記與成年後感染的風險之間有明顯的關係。 換句話說，如果一個50多歲的孩子在H1N1流行且H3N2不存在時被感染，那麼在成年後感染H3N2的可能性將遠大於感染H1N1的可能性。
這項研究的主要結論是，一個人在童年時期遭受的痛苦不僅很重要，而且遭受的順序也很重要。 免疫記憶在一生中不斷發展，主動「記錄」第一次病毒感染的數據，這有助於在成年後更有效地對抗病毒。
科學家希望他們的工作能更好地預測哪些年齡層更容易受到哪些亞型流感的影響。 這些知識有助於防止流行病的傳播，特別是在需要向人群分發數量有限的疫苗的情況下。
這項研究的目的並不是尋找任何類型流感的超級療法，儘管那會很棒。 它的目標是目前更現實、更重要的事情——防止感染傳播。 如果我們無法立即消滅病毒，那麼我們必須擁有一切可能的工具來遏制它。 任何流行病最忠實的盟友之一就是整個國家和每個人對流行病的粗心態度。 當然，恐慌是沒有必要的，因為它只會讓事情變得更糟，但預防措施總是沒有壞處。
感謝您的閱讀，保持好奇心，照顧好自己和您所愛的人，祝大家週末愉快！ 🙂
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來源： www.habr.com