Prawie każdy z nas słyszał lub czytał wiadomości o rozprzestrzeniającym się koronawirusie. Jak w przypadku każdej innej choroby, w walce z nowym wirusem ważna jest wczesna diagnoza. Jednak nie u wszystkich zarażonych osób występuje ten sam zestaw objawów, a nawet skanery lotniskowe zaprojektowane do wykrywania oznak infekcji nie zawsze skutecznie identyfikują pacjenta w tłumie pasażerów. Powstaje pytanie: dlaczego ten sam wirus objawia się inaczej u różnych osób? Oczywiście pierwszą odpowiedzią jest odporność. Nie jest to jednak jedyny istotny parametr wpływający na zmienność objawów i ciężkość choroby. Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego i Arizony (USA) odkryli, że siła odporności na wirusy zależy nie tylko od tego, jakie podtypy grypy dana osoba miała przez całe życie, ale także od ich sekwencji. Czego dokładnie odkryli naukowcy, jakie metody wykorzystano w badaniu i jak ta praca może pomóc w walce z epidemiami? Odpowiedzi na te pytania znajdziemy w raporcie grupy badawczej. Iść.
Baza badawcza
Jak wiemy, grypa objawia się różnie u różnych osób. Oprócz czynnika ludzkiego (układ odpornościowy, przyjmowanie leków przeciwwirusowych, działania profilaktyczne itp.) ważnym aspektem jest sam wirus, a raczej jego podtyp, który zakaża konkretnego pacjenta. Każdy podtyp ma swoją własną charakterystykę, w tym zakres, w jakim dotyka różne grupy demograficzne. Naukowcy zauważają, że wirusy H1N1 („świńska grypa”) i H3N2 (grypa z Hongkongu), które stały się obecnie najpowszechniejsze, w różny sposób wpływają na ludzi w różnym wieku: H3N2 powoduje najcięższe przypadki choroby u osób starszych, i jest również przypisywany większości zgonów; H1N1 jest mniej śmiercionośny, ale najczęściej atakuje osoby w średnim wieku i młodzież.
Różnice te mogą wynikać zarówno z różnicy w tempie ewolucji samych wirusów, jak i z różnicy w wdruk immunologiczny* u dzieci.
Wdruk immunologiczny* - rodzaj pamięci długotrwałej układu odpornościowego, powstający na podstawie doświadczonych ataków wirusowych na organizm i jego reakcji na nie.
W tym badaniu naukowcy przeanalizowali dane epidemiologiczne, aby ustalić, czy wdrukowanie z dzieciństwa wpływa na epidemiologię grypy sezonowej, a jeśli tak, to czy działa ono głównie poprzez homopodtyp* pamięć immunologiczna lub poprzez szerszą heteropodtypowy* pamięć.
Odporność homosubtypowa* — zakażenie wirusem grypy sezonowej A sprzyja rozwojowi obrony immunologicznej przeciwko określonemu podtypowi wirusa.
Odporność heterosubtypowa* — zakażenie wirusem grypy sezonowej A sprzyja rozwojowi obrony immunologicznej przeciwko podszczepom niezwiązanym z tym wirusem.
Innymi słowy, odporność dziecka i wszystko, czego doświadcza, pozostawia ślad w układzie odpornościowym na całe życie. Poprzednie badania wykazały, że dorośli mają silniejszą odporność na typy wirusów, którymi zostali zakażeni w dzieciństwie. Niedawno wykazano również, że wdrukowanie chroni przed nowymi podtypami wirusa ptasiej grypy z tej samej grupy filogenetycznej hemaglutyniny (hemaglutynina, HA), jak przy pierwszej infekcji w dzieciństwie.
Do niedawna za główny sposób ochrony przed grypą sezonową uważano wąską odporność krzyżową specyficzną dla wariantów jednego podtypu HA. Istnieją jednak nowe dowody sugerujące, że na powstawanie odporności może wpływać także pamięć innych antygenów grypy (na przykład neuraminidazy, NA). Od 1918 roku zidentyfikowano trzy podtypy AN u ludzi: H1, H2 i H3. Ponadto H1 i H2 należą do grupy filogenetycznej 1, a H3 do grupy 2.
Biorąc pod uwagę fakt, że imprinting najprawdopodobniej powoduje wielokrotne zmiany w pamięci immunologicznej, można założyć, że zmiany te mają pewną hierarchię.
Naukowcy zauważają, że od 1977 roku w populacji sezonowo krążą dwa podtypy grypy A – H1N1 i H3N2. Jednocześnie różnice w demografii infekcji i objawach były dość oczywiste, ale słabo zbadane. Różnice te mogą wynikać w szczególności z wdrukowania w dzieciństwie: osoby starsze prawie na pewno były narażone na H1N1 w dzieciństwie (w latach 1918–1975 był to jedyny podtyp krążący u ludzi). W rezultacie osoby te są obecnie lepiej chronione przed nowoczesnymi sezonowymi wariantami wirusa tego podtypu. Podobnie wśród młodych dorosłych największe prawdopodobieństwo wdrukowania w dzieciństwie występuje w przypadku nowszego wirusa H3N2 (zdjęcie nr 1), co jest zgodne ze stosunkowo małą liczbą zgłoszonych klinicznie przypadków H3N2 w tej grupie demograficznej.
Obraz nr 1: Wariantowe modele zależności odporności od wdrukowania w dzieciństwie i czynnika ewolucji wirusa.
Z drugiej strony różnice te mogą być związane z ewolucją samych podtypów wirusa. Zatem H3N2 wykazuje się szybciej dryfuję* ma fenotyp antygenowy niż H1N1.
Dryf antygenu* — zmiany w powierzchniowych czynnikach odpornościowych wirusów.
Z tego powodu H3N2 może skuteczniej zapobiegać istniejącej odporności u dorosłych z doświadczeniem immunologicznym, podczas gdy wpływ H1N1 może być stosunkowo ograniczony wyłącznie na dzieci z wcześniejszym brakiem odporności.
Aby przetestować wszystkie prawdopodobne hipotezy, naukowcy przeanalizowali dane epidemiologiczne, tworząc funkcje wiarygodności dla każdego wariantu modeli statystycznych, które porównano za pomocą kryterium informacyjnego Akaike (AIC).
Dodatkową analizę przeprowadzono także w oparciu o hipotezę, według której różnice nie wynikają z wdrukowania w ewolucję wirusów.
Przygotowanie do badania
Do modelowania hipotez wykorzystano dane Departamentu Usług Zdrowotnych stanu Arizona (ADHS) dotyczące 9510 sezonowych przypadków wirusa H1N1 i H3N2 w całym stanie. Około 76% zgłoszonych przypadków odnotowano w szpitalach i laboratoriach, pozostałe przypadki nie zostały określone w laboratoriach. Wiadomo również, że około połowa przypadków zdiagnozowanych laboratoryjnie była na tyle poważna, że wymagała hospitalizacji.
Dane wykorzystane w badaniu obejmują okres 22 lat, od sezonu epidemicznego 1993–1994 do sezonu 2014–2015. Warto zauważyć, że liczebność prób gwałtownie wzrosła po pandemii w 2009 r., dlatego okres ten został wyłączony z próby (tabela 1).
Tabela nr 1: dane epidemiologiczne z lat 1993-2015 dotyczące odnotowanych przypadków wirusów H1N1 i H3N2.
Należy również wziąć pod uwagę, że od 2004 r. laboratoria komercyjne w Stanach Zjednoczonych mają obowiązek przekazywania wszystkich danych dotyczących infekcji wirusowych pacjentów rządowym organom ds. zdrowia. Jednak większość analizowanych przypadków (9150/9451) miała miejsce w sezonie 2004–2005, po wejściu w życie przepisu.
Spośród wszystkich 9510 przypadków wykluczono 58, ponieważ były to osoby, których rok urodzenia był przed 1918 r. (nie można jednoznacznie określić ich statusu nadruku), a kolejny 1 przypadek ze względu na błędnie podany rok urodzenia. Tym samym do modelu analitycznego włączono 9541 przypadków.
W pierwszym etapie modelowania określono prawdopodobieństwo wdrukowania wirusa H1N1, H2N2 lub H3N2, specyficznego dla roku urodzenia. Prawdopodobieństwa te odzwierciedlają schemat narażenia dzieci na grypę A i częstość jej występowania w poszczególnych latach.
Większość osób urodzonych pomiędzy pandemiami w latach 1918–1957 została po raz pierwszy zakażona podtypem H1N1. Prawie wszystkie osoby urodzone pomiędzy pandemiami w latach 1957–1968 były zakażone podtypem H2N2 (1А). A od 1968 roku dominującym podtypem wirusa był H3N2, który stał się przyczyną infekcji większości osób z młodej grupy demograficznej.
Pomimo powszechnego występowania wirusa H3N2, wirus H1N1 nadal krąży sezonowo w populacji od 1977 r., powodując wdrukowanie u części osób urodzonych od połowy lat 1970. XX wieku (1А).
Jeśli wdrukowanie na poziomie podtypu AN kształtuje prawdopodobieństwo zakażenia podczas grypy sezonowej, wówczas narażenie na podtyp H1 lub H3 AN we wczesnym dzieciństwie powinno zapewnić dożywotnią odporność na nowsze warianty tego samego podtypu AN. Jeśli odporność wdrukowująca działa w większym stopniu przeciwko niektórym typom NA (neuraminidazy), wówczas ochrona przez całe życie będzie charakterystyczna dla N1 lub N2 (1V).
Jeżeli imprinting opiera się na szerszej NA, tj. występuje ochrona przed szerszą gamą podtypów, wówczas osobniki z wdrukiem H1 i H2 należy chronić przed współczesnym sezonowym H1N1. Jednocześnie osoby wdrukowane w H3 będą chronione jedynie przed nowoczesnym sezonowym H3N2 (1V).
Naukowcy zauważają, że kolinearność (z grubsza równoległość) przewidywań różnych modeli wdrukowania (1D-1I) było nieuniknione, biorąc pod uwagę ograniczoną różnorodność podtypów antygenowych grypy krążących w populacji w ciągu ostatniego stulecia.
Najważniejszą rolę w różnicowaniu imprintingu na poziomie podtypu HA, podtypu NA czy grupy HA odgrywają osoby w średnim wieku, które jako pierwsze zakażone były H2N2 (1V).
W każdym z testowanych modeli zastosowano liniową kombinację infekcji związanych z wiekiem (1S) i zakażenie związane z rokiem urodzenia (1D-1F), aby uzyskać rozkład przypadków H1N1 lub H3N2 (1G - 1I).
W sumie stworzono 4 modele: najprostszy zawierał jedynie czynnik wieku, natomiast modele bardziej złożone dodały czynniki wdrukowujące na poziomie podtypu HA, na poziomie podtypu NA lub na poziomie grupy HA.
Krzywa czynnika wieku ma postać funkcji schodkowej, w której względne ryzyko zakażenia w grupie wiekowej 1–0 lat przyjęto na 4. Oprócz podstawowej grupy wiekowej wyróżniono także: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
W modelach obejmujących efekty wdrukowania przyjęto, że odsetek osób w każdym roku urodzenia z ochronnym wdrukowaniem w dzieciństwie jest proporcjonalny do zmniejszenia ryzyka infekcji.
W modelowaniu uwzględniono także czynnik ewolucji wirusa. W tym celu wykorzystaliśmy dane opisujące roczny postęp antygenowy, który zdefiniowano jako średnią odległość antygenową między szczepami określonej linii wirusa (H1N1 przed 2009 r., H1N1 po 2009 r. i H3N2). „Odległość antygenowa” między dwoma szczepami grypy jest stosowana jako wskaźnik podobieństwa fenotypu antygenowego i potencjalnej ochrony krzyżowej układu odpornościowego.
Aby ocenić wpływ ewolucji antygenowej na rozkład wieku epidemii, zbadano zmiany odsetka przypadków u dzieci w sezonach, w których występowały silne zmiany antygenowe.
Jeżeli poziom dryfu antygenowego jest krytycznym czynnikiem ryzyka infekcji związanego z wiekiem, wówczas odsetek przypadków obserwowanych u dzieci powinien być negatywnie powiązany z rocznym postępem antygenowym. Innymi słowy, szczepy, które nie przeszły znaczących zmian antygenowych w porównaniu z poprzednim sezonem, nie powinny być w stanie uniknąć istniejącej wcześniej odporności u dorosłych z doświadczeniem immunologicznym. Takie szczepy będą bardziej aktywne wśród populacji bez doświadczenia immunologicznego, czyli wśród dzieci.
Wyniki badania
Analiza danych według roku wykazała, że sezonowy H3N2 był główną przyczyną infekcji wśród starszych populacji, podczas gdy H1N1 dotykał ludzi w średnim wieku i młodych (zdjęcie nr 2).
Zdjęcie nr 2: Rozkład grypy H1N1 i H3N2 według wieku w różnych okresach czasu.
Schemat ten występował zarówno w danych przed pandemią w 2009 roku, jak i po niej.
Dane wykazały, że imprinting na poziomie podtypu NA dominuje nad imprintingiem na poziomie podtypu HA (ΔAIC = 34.54). Jednocześnie na poziomie grupy HA stwierdzono niemal całkowity brak imprintingu (ΔAIC = 249.06) oraz całkowity brak imprintingu (ΔAIC = 385.42).
Obraz #3: Ocena dopasowania modeli do danych badawczych.
Wizualna ocena dopasowania modelu (3C и 3D) potwierdziło, że modele zawierające efekty imprintingu na wąskich poziomach podtypów NA lub HA zapewniły najlepsze dopasowanie do danych wykorzystanych w badaniu. Fakt, że modelu, w którym nie występuje wdrukowanie, nie może być poparty danymi, sugeruje, że wdrukowanie jest niezwykle ważnym aspektem rozwoju odporności w populacji osób dorosłych w odniesieniu do podtypów grypy sezonowej. Wdrukowanie działa jednak w bardzo wąskiej specjalizacji, to znaczy działa wyłącznie na konkretny podtyp, a nie na całe spektrum podtypów grypy.
Tabela nr 2: ocena dopasowania modeli do danych badawczych.
Po uwzględnieniu rozkładu wieku demograficznego szacowane ryzyko związane z wiekiem było najwyższe u dzieci i osób starszych, co jest zgodne z nagromadzeniem pamięci immunologicznej w dzieciństwie i osłabieniem funkcji układu odpornościowego u osób starszych (co najmniej 3А pokazana jest przybliżona krzywa z najlepszego modelu). Oszacowania parametrów nadruku były mniejsze niż jeden, co wskazywało na nieznaczne zmniejszenie ryzyka względnego (Tabela 2). W najlepszym modelu szacowane względne zmniejszenie ryzyka wynikające z wdrukowania w dzieciństwie było większe w przypadku H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42) niż w przypadku H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).
Aby przetestować wpływ ewolucji wirusa na rozkład ryzyka infekcji ze względu na wiek, naukowcy szukali spadku odsetka infekcji wśród dzieci w okresach związanych ze zmianą antygenową, kiedy szczepy o wysokim dryfie antygenowym były skuteczniejsze w zakażaniu dorosłych z doświadczeniem immunologicznym.
Analiza danych wykazała niewielki, negatywny, ale nieistotny związek pomiędzy rocznym wzrostem aktywności antygenowej a odsetkiem przypadków H3N2 obserwowanych u dzieci (4А).
Obraz nr 4: Wpływ ewolucji wirusa na związany z wiekiem czynnik ryzyka infekcji.
Nie stwierdzono jednak wyraźnego związku pomiędzy zmianami antygenowymi a odsetkiem przypadków obserwowanych u dzieci powyżej 10. roku życia i u dorosłych. Gdyby ewolucja wirusa odgrywała główną rolę w tym rozmieszczeniu, wynik byłby wyraźniejszym dowodem wpływu ewolucyjnego wśród dorosłych, nie tylko przy porównywaniu dorosłych i dzieci poniżej 10 roku życia.
Co więcej, jeśli stopień ewolucyjnej zmiany wirusa dominuje w przypadku różnic specyficznych dla podtypu w rozkładach wieku epidemii, wówczas gdy podtypy H1N1 i H3N2 wykazują podobne tempo rocznego rozprzestrzeniania się antygenu, rozkład infekcji według wieku powinien wydawać się bardziej podobny.
Aby uzyskać bardziej szczegółową znajomość niuansów badania, polecam przyjrzeć się .
Epilog
W tej pracy naukowcy przeanalizowali dane epidemiologiczne dotyczące przypadków zakażenia wirusami H1N1, H3N2 i H2N2. Analiza danych wykazała wyraźny związek między wdrukowaniem w dzieciństwie a ryzykiem infekcji w wieku dorosłym. Innymi słowy, jeśli w latach pięćdziesiątych XX wieku dziecko zostało zakażone, gdy wirus H50N1 krążył, a H1N3 nie było, to w wieku dorosłym prawdopodobieństwo zarażenia H2N3 będzie znacznie większe niż prawdopodobieństwo złapania wirusa H2N1.
Główny wniosek z tego badania jest taki, że ważne jest nie tylko to, na co dana osoba cierpiała w dzieciństwie, ale także w jakiej kolejności. Pamięć immunologiczna, która rozwija się przez całe życie, aktywnie „zapisuje” dane z pierwszych infekcji wirusowych, co przyczynia się do skuteczniejszego przeciwdziałania im w wieku dorosłym.
Naukowcy mają nadzieję, że ich praca umożliwi lepsze przewidywanie, które grupy wiekowe są bardziej podatne na skutki poszczególnych podtypów grypy. Wiedza ta może pomóc w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się epidemii, zwłaszcza jeśli konieczne jest rozprowadzenie wśród populacji ograniczonej liczby szczepionek.
Celem tych badań nie jest znalezienie super lekarstwa na jakikolwiek rodzaj grypy, choć byłoby to świetne rozwiązanie. Ma na celu to, co w tej chwili o wiele bardziej realne i ważne – zapobieganie rozprzestrzenianiu się infekcji. Jeśli nie możemy natychmiast pozbyć się wirusa, musimy dysponować wszystkimi możliwymi narzędziami, aby go powstrzymać. Jednym z najwierniejszych sojuszników każdej epidemii jest beztroskie podejście do niej zarówno ze strony państwa w ogóle, jak i każdego człowieka z osobna. Panika oczywiście nie jest konieczna, ponieważ może tylko pogorszyć sytuację, ale środki ostrożności nigdy nie zaszkodzą.
Dziękuję za przeczytanie, bądźcie ciekawi, dbajcie o siebie i swoich bliskich i udanego weekendu chłopaki! 🙂
Kilka reklam 🙂
Dziękujemy za pobyt z nami. Podobają Ci się nasze artykuły? Chcesz zobaczyć więcej ciekawych treści? Wesprzyj nas składając zamówienie lub polecając znajomym, , unikalny odpowiednik serwerów klasy podstawowej, który został przez nas wymyślony dla Ciebie: (dostępne z RAID1 i RAID10, do 24 rdzeni i do 40 GB DDR4).
Dell R730xd 2 razy taniej w centrum danych Equinix Tier IV w Amsterdamie? Tylko tutaj w Holandii! Dell R420 — 2x E5-2430 2.2 GHz 6C 128 GB DDR3 2x960 GB SSD 1 Gb/s 100 TB — od 99 USD! Czytać o
Źródło: www.habr.com