Почти всеки от нас е чувал или чел новини за разпространяващия се коронавирус. Както при всяко друго заболяване, ранната диагностика е важна в борбата срещу нов вирус. Въпреки това, не всички заразени хора проявяват еднакъв набор от симптоми и дори скенери на летището, предназначени да откриват признаци на инфекция, не винаги успешно идентифицират пациента сред тълпа от пътници. Възниква въпросът: защо един и същ вирус се проявява по различен начин при различните хора? Разбира се, първият отговор е имунитетът. Това обаче не е единственият важен параметър, който влияе върху променливостта на симптомите и тежестта на заболяването. Учени от Университета на Калифорния и Аризона (САЩ) са установили, че силата на резистентност към вирусите зависи не само от това какви подтипове на грип е имал човек през целия си живот, но и от тяхната последователност. Какво точно откриха учените, какви методи са използвани в изследването и как тази работа може да помогне в борбата с епидемиите? Отговор на тези въпроси ще намерим в доклада на изследователската група. Отивам.
Изследователска база
Както знаем, грипът се проявява по различен начин при различните хора. В допълнение към човешкия фактор (имунна система, приемане на антивирусни лекарства, превантивни мерки и др.), Важен аспект е самият вирус или по-скоро неговият подтип, който заразява конкретен пациент. Всеки подтип има свои собствени характеристики, включително степента, в която са засегнати различните демографски групи. Учените отбелязват, че вирусите H1N1 („свински грип“) и H3N2 (хонконгски грип), които са станали най-често срещаните в момента, засягат хората от различни възрасти по различен начин: H3N2 причинява най-тежките случаи на заболяването при възрастните хора, и също се приписва на повечето смъртни случаи; H1N1 е по-малко смъртоносен, но най-често засяга хора на средна възраст и млади хора.
Такива разлики може да се дължат както на разликата в скоростта на еволюция на самите вируси, така и на разликата в имунен отпечатък* при деца.
Имунен отпечатък* - вид дълготрайна памет на имунната система, формирана на базата на преживени вирусни атаки на организма и реакциите му към тях.
В това проучване изследователите анализираха епидемиологични данни, за да определят дали импринтингът в детството влияе върху епидемиологията на сезонния грип и ако е така, дали действа основно чрез хомоподтип* имунна памет или чрез по-широк хетеросубтипичен* памет.
Хомосубтипичен имунитет* — инфекцията със сезонни грипни вируси А насърчава развитието на имунна защита срещу специфичен подтип на вируса.
Хетеросубтипичен имунитет* — инфекцията със сезонни грипни вируси А насърчава развитието на имунна защита срещу под-щамове, несвързани с този вирус.
С други думи, имунитетът на детето и всичко, което преживява, оставя отпечатък върху имунната система за цял живот. Предишни проучвания показват, че възрастните имат по-силен имунитет срещу видовете вируси, с които са били заразени като деца. Наскоро беше доказано също, че импринтингът предпазва от нови подтипове на вируса на птичия грип от същата хемаглутининова филогенетична група (хемаглутинин, HA), както при първата инфекция в детството.
Доскоро тесният кръстосано защитен имунитет, специфичен за варианти на един подтип НА, се считаше за основен начин на защита срещу сезонен грип. Въпреки това, има нови доказателства, които предполагат, че формирането на имунитет може също да бъде повлияно от паметта на други грипни антигени (например невраминидаза, NA). От 1918 г. при хората са идентифицирани три подтипа на АН: H1, H2 и H3. Освен това H1 и H2 принадлежат към филогенетична група 1, а H3 към група 2.
Предвид факта, че импринтингът най-вероятно причинява множество промени в имунната памет, може да се предположи, че тези промени имат определена йерархия.
Учените отбелязват, че от 1977 г. насам два подтипа на грип A—H1N1 и H3N2—са циркулирали сезонно сред населението. В същото време разликите в демографията на инфекцията и в симптомите бяха доста очевидни, но слабо проучени. Тези разлики може да се дължат конкретно на детския импринтинг: възрастните хора почти сигурно са били изложени на H1N1 като деца (от 1918 до 1975 г. това е единственият подтип, циркулиращ сред хората). Следователно тези хора вече са по-добре защитени от съвременните сезонни варианти на вируса от този подтип. По същия начин, сред младите възрастни, най-високата вероятност за отпечатване в детството е за по-новия H3N2 (изображение #1), което е в съответствие с относително ниския брой клинично докладвани случаи на H3N2 в тази демографска група.
Изображение № 1: вариантни модели на зависимостта на имунитета от импринтинга в детството и фактора на вирусната еволюция.
От друга страна, тези разлики могат да бъдат свързани с еволюцията на самите вирусни подтипове. Така H3N2 се проявява по-бързо плаващ* неговия антигенен фенотип от H1N1.
Антигенен дрейф* — промени в имунообразуващите повърхностни фактори на вирусите.
Поради тази причина H3N2 може да е по-способен да избегне съществуващия имунитет при възрастни с имунологичен опит, докато H1N1 може да бъде сравнително ограничен в своите ефекти само върху имунологично наивни деца.
За да тестват всички правдоподобни хипотези, учените анализираха епидемиологичните данни, като създадоха функции на вероятността за всеки вариант на статистическите модели, които бяха сравнени с помощта на информационния критерий на Akaike (AIC).
Извършен е и допълнителен анализ на хипотезата, при която разликите не се дължат на импринтинг в еволюцията на вирусите.
Подготовка за изследвания
При моделирането на хипотезата са използвани данни от Министерството на здравеопазването на Аризона (ADHS) за 9510 1 сезонни случая на H1N3 и H2N76 в цялата страна. Приблизително XNUMX% от съобщените случаи са регистрирани в болници и лаборатории, останалите случаи са неуточнени в лаборатории. Известно е също, че приблизително половината от лабораторно диагностицираните случаи са били достатъчно сериозни, за да доведат до хоспитализация.
Данните, използвани в проучването, обхващат 22-годишен период от грипния сезон 1993-1994 г. до сезон 2014-2015 г. Струва си да се отбележи, че размерите на извадката се увеличиха рязко след пандемията от 2009 г., така че този период беше изключен от извадката (Таблица 1).
Таблица № 1: епидемиологични данни от 1993 до 2015 г. относно регистрирани случаи на вирусите H1N1 и H3N2.
Също така е важно да се има предвид, че от 2004 г. търговските лаборатории в Съединените щати са задължени да предават всички данни относно вирусна инфекция на пациенти на държавните здравни власти. Въпреки това, по-голямата част от анализираните случаи (9150/9451) са от сезон 2004–2005 г., след като правилото влезе в сила.
От всички 9510 случая 58 са изключени, тъй като са били хора с година на раждане преди 1918 г. (импринтиращият им статус не може да бъде ясно определен), и още 1 случай, защото годината на раждане е неправилно посочена. Така в модела за анализ бяха включени 9541 случая.
На първия етап от моделирането бяха определени вероятностите за импринтинг към вирусите H1N1, H2N2 или H3N2, специфични за годината на раждане. Тези вероятности отразяват модела на излагане на грип А при деца и неговото разпространение по години.
Повечето хора, родени между пандемиите от 1918 г. до 1957 г., първо са били заразени с подтипа H1N1. Хората, родени между пандемиите от 1957 г. до 1968 г., почти всички са били заразени с подтипа H2N2 (1А). И от 1968 г. доминиращият подтип на вируса беше H3N2, който стана причина за инфекцията на по-голямата част от хората от младата демографска група.
Въпреки разпространението на H3N2, H1N1 все още циркулира сезонно сред населението от 1977 г. насам, причинявайки импринтинг в част от хората, родени след средата на 1970-те години (1А).
Ако отпечатването на ниво AN подтип оформя вероятността от инфекция по време на сезонен грип, тогава излагането на H1 или H3 AN подтипове в ранна детска възраст трябва да осигури доживотен имунитет към по-новите варианти на същия AN подтип. Ако импринтиращият имунитет работи в по-голяма степен срещу определени видове NA (невраминидаза), тогава защитата през целия живот ще бъде характерна за N1 или N2 (1V).
Ако импринтингът се основава на по-широк NA, т.е. се появи защита срещу по-широка гама от подтипове, тогава индивидите, отпечатани от H1 и H2, трябва да бъдат защитени от съвременния сезонен H1N1. В същото време хората, отпечатани с H3, ще бъдат защитени само от съвременния сезонен H3N2 (1V).
Учените отбелязват, че колинеарността (грубо казано, паралелността) на предсказанията на различни модели за отпечатване (1D-1I) беше неизбежно предвид ограниченото разнообразие от грипни антигенни подтипове, циркулиращи в популацията през последния век.
Най-важната роля в разграничаването между импринтинг на подтип HA, подтип NA или ниво на HA група играят хора на средна възраст, които за първи път са били заразени с H2N2 (1V).
Всеки от тестваните модели използва линейна комбинация от свързана с възрастта инфекция (1S) и инфекция, свързана с годината на раждане (1D-1F), за да се получи разпределението на случаите на H1N1 или H3N2 (1G - 1I).
Създадени са общо 4 модела: най-простият съдържа само възрастовия фактор, а по-сложните модели добавят импринтинг фактори на ниво HA подтип, на ниво NA подтип или на ниво HA група.
Кривата на възрастовия фактор има формата на стъпкова функция, при която относителният риск от инфекция е зададен на 1 във възрастовата група 0–4. В допълнение към основната възрастова група имаше и следните: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
В модели, които включват ефекти на отпечатване, делът на индивидите във всяка година на раждане със защитен отпечатък от детството се приема, че е пропорционален на намаляването на риска от инфекция.
Факторът на вирусната еволюция също беше взет предвид при моделирането. За да направим това, ние използвахме данни, които описват годишния антигенен прогрес, който беше дефиниран като средното антигенно разстояние между щамовете на определена вирусна линия (H1N1 преди 2009 г., H1N1 след 2009 г. и H3N2). „Антигенното разстояние“ между два грипни щама се използва като индикатор за сходство в антигенния фенотип и потенциална кръстосана имунна защита.
За да се оцени влиянието на антигенната еволюция върху епидемичното възрастово разпределение, промените в дела на случаите при деца бяха тествани през сезоните, в които настъпиха силни антигенни промени.
Ако нивото на антигенен дрейф е критичен фактор за свързания с възрастта риск от инфекция, тогава делът на случаите, наблюдавани при деца, трябва да бъде отрицателно свързан с годишния антигенен прогрес. С други думи, щамовете, които не са претърпели значителни антигенни промени от предишния сезон, не трябва да могат да избягат от съществуващ имунитет при възрастни с имунологичен опит. Такива щамове ще бъдат по-активни сред населението без имунологичен опит, тоест сред децата.
Резултати от проучването
Анализът на данните по години показа, че сезонният H3N2 е водещата причина за инфекция сред по-възрастното население, докато H1N1 засяга хора на средна възраст и млади хора (изображение #2).
Изображение № 2: Разпределение на грипа H1N1 и H3N2 по възраст в различни периоди от време.
Този модел присъства както в данните преди пандемията от 2009 г., така и след нея.
Данните показват, че отпечатването на ниво NA подтип преобладава над отпечатването на ниво HA подтип (ΔAIC = 34.54). В същото време имаше почти пълна липса на отпечатване на ниво HA група (ΔAIC = 249.06), както и пълна липса на отпечатване (ΔAIC = 385.42).
Изображение #3: Оценка на съответствието на моделите с данните от изследването.
Визуална оценка на съответствието на модела (3C и 3D) потвърдиха, че моделите, съдържащи ефекти на отпечатване на тесни нива на NA или HA подтипове, осигуряват най-доброто съответствие с данните, използвани в проучването. Фактът, че моделът, в който липсва импринтинг, не може да бъде подкрепен от данни, предполага, че импринтингът е критичен аспект от развитието на имунитета при възрастното население по отношение на сезонните подтипове на грипа. Импринтирането обаче работи в много тясна специализация, т.е. действа изключително върху конкретен подтип, а не върху целия спектър от подтипове на грипа.
Таблица № 2: Оценка на съответствието на моделите с данните от изследването.
След контролиране на демографското възрастово разпределение, изчисленият свързан с възрастта риск е най-висок при деца и възрастни хора, в съответствие с натрупването на имунна памет в детството и отслабената имунна функция при възрастните хора (при 3А е показана приблизителна крива от най-добрия модел). Оценките на параметрите за отпечатване бяха по-малко от единица, което показва леко намаляване на относителния риск (Таблица 2). В най-добрия модел изчисленото намаление на относителния риск от отпечатване в детството е по-голямо за H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42), отколкото за H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).
За да тестват влиянието на еволюцията на вируса върху възрастовото разпределение на риска от инфекция, изследователите търсят намаляване на дела на инфекциите сред децата по време на периоди, свързани с антигенна промяна, когато щамовете с висок антигенен дрейф са по-ефективни при заразяване на възрастни с имунологичен опит.
Анализът на данните показа малка отрицателна, но незначителна връзка между годишното увеличение на антигенната активност и дела на случаите на H3N2, наблюдавани при деца (4А).
Изображение № 4: влиянието на еволюцията на вируса върху свързания с възрастта рисков фактор за инфекция.
Въпреки това не е открита ясна връзка между антигенните промени и дела на случаите, наблюдавани при деца над 10-годишна възраст и при възрастни. Ако еволюцията на вируса играе основна роля в това разпределение, резултатът ще бъде по-ясно доказателство за еволюционно влияние сред възрастните, не само когато се сравняват възрастни и деца под 10-годишна възраст.
Освен това, ако степента на вирусна еволюционна промяна е доминираща за специфичните за подтипа разлики в епидемичните възрастови разпределения, тогава когато подтиповете H1N1 и H3N2 показват сходни темпове на годишно разпространение на антиген, техните възрастови разпределения на инфекциите трябва да изглеждат по-сходни.
За по-подробно запознаване с нюансите на изследването препоръчвам да разгледате .
Епилог
В тази работа учените анализираха епидемиологични данни за случаи на инфекция с H1N1, H3N2 и H2N2. Анализът на данните показа ясна връзка между импринтинга в детството и риска от инфекция в зряла възраст. С други думи, ако дете на 50 години е било заразено, когато H1N1 е циркулирал и H3N2 не е присъствал, тогава в зряла възраст вероятността да се зарази с H3N2 ще бъде много по-голяма от вероятността да се зарази с H1N1.
Основният извод от това изследване е, че е важно не само от какво е боледувал човек в детството, но и в какъв ред. Имунната памет, която се развива през целия живот, активно „записва“ данни от първите вирусни инфекции, което допринася за по-ефективното противодействие на тях в зряла възраст.
Учените се надяват, че тяхната работа ще позволи по-добре да се предвиди кои възрастови групи са по-податливи на въздействието на кои подвидове грип. Това знание може да помогне за предотвратяване на разпространението на епидемии, особено ако ограничен брой ваксини трябва да бъдат разпространени сред населението.
Това изследване не е насочено към намиране на супер лекове за който и да е вид грип, въпреки че това би било страхотно. Тя е насочена към това, което е много по-реално и важно в момента – предотвратяване на разпространението на заразата. Ако не можем незабавно да се отървем от вируса, тогава трябва да имаме всички възможни инструменти, за да го ограничим. Един от най-верните съюзници на всяка епидемия е небрежното отношение към нея както от страна на държавата като цяло, така и на всеки човек в частност. Паниката, разбира се, не е необходима, защото може само да влоши нещата, но предпазните мерки никога не навредят.
Благодарим ви, че прочетохте, бъдете любопитни, грижете се за себе си и любимите си хора и имайте страхотен уикенд, момчета! 🙂
Малко реклами 🙂
Благодарим ви, че останахте с нас. Харесвате ли нашите статии? Искате ли да видите още интересно съдържание? Подкрепете ни, като направите поръчка или препоръчате на приятели, , уникален аналог на сървъри от начално ниво, който беше изобретен от нас за вас: (предлага се с RAID1 и RAID10, до 24 ядра и до 40GB DDR4).
Dell R730xd 2 пъти по-евтин в центъра за данни Equinix Tier IV в Амстердам? Само тук в Холандия! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2Ghz 6C 128GB DDR3 2x960GB SSD 1Gbps 100TB - от $99! Прочети за
Източник: www.habr.com