Gotovo svi smo čuli ili čitali vijesti o širenju koronavirusa. Kao i kod svake druge bolesti, rana dijagnoza je važna u borbi protiv novog virusa. Međutim, ne pokazuju svi zaraženi ljudi isti skup simptoma, pa čak ni skeneri u zračnim lukama dizajnirani za otkrivanje znakova infekcije ne identificiraju uvijek pacijenta uspješno među gomilom putnika. Postavlja se pitanje: zašto se isti virus različito manifestira kod različitih ljudi? Naravno, prvi odgovor je imunitet. No, to nije jedini bitan parametar koji utječe na varijabilnost simptoma i težinu bolesti. Znanstvenici sa Sveučilišta u Kaliforniji i Arizoni (SAD) otkrili su da snaga otpornosti na viruse ne ovisi samo o tome koje je podtipove gripe osoba imala tijekom života, već io njihovom slijedu. Što su točno znanstvenici otkrili, koje su metode korištene u istraživanju i kako ovaj rad može pomoći u borbi protiv epidemija? Odgovore na ova pitanja pronaći ćemo u izvješću istraživačke skupine. Ići.
Osnova istraživanja
Kao što znamo, gripa se različito manifestira kod različitih ljudi. Uz ljudski čimbenik (imunološki sustav, uzimanje antivirusnih lijekova, preventivne mjere i sl.), bitan aspekt je i sam virus, odnosno njegov podtip, koji inficira pojedinog bolesnika. Svaki podtip ima svoje karakteristike, uključujući i opseg u kojem su različite demografske skupine pogođene. Znanstvenici napominju da virusi H1N1 ("svinjska gripa") i H3N2 (Hong Kong gripa), koji su trenutno najčešći, različito utječu na ljude različite dobi: H3N2 uzrokuje najteže slučajeve bolesti kod starijih osoba, a pripisuje se i većini smrti; H1N1 je manje smrtonosan, ali najčešće pogađa ljude srednje dobi i mlade ljude.
Takve razlike mogu biti posljedica i razlike u brzini evolucije samih virusa i razlike u imunološki otisak* kod djece.
Imunološki otisak* - vrsta dugotrajne memorije imunološkog sustava, formirana na temelju doživljenih virusnih napada na tijelo i njegovih reakcija na njih.
U ovoj studiji znanstvenici su analizirali epidemiološke podatke kako bi utvrdili utječe li imprinting iz djetinjstva na epidemiologiju sezonske gripe i, ako jest, djeluje li prvenstveno kroz homosubtipski* imunološku memoriju ili kroz šire heterosubtipski* memorija.
Homosubtipski imunitet* — infekcija virusima sezonske influence A potiče razvoj imunološke obrane protiv specifičnog podtipa virusa.
Heterosubtipski imunitet* — infekcija virusima sezonske influence A potiče razvoj imunološke obrane protiv podsojeva koji nisu povezani s ovim virusom.
Drugim riječima, djetetov imunitet i sve ono što doživi ostavlja traga na imunološkom sustavu za cijeli život. Prethodne studije su pokazale da odrasli imaju jači imunitet protiv vrsta virusa kojima su bili zaraženi kao djeca. Također je nedavno pokazano da imprinting štiti od novih podtipova virusa ptičje influence iste hemaglutininske filogenetske skupine (hemaglutinin, HA), kao i kod prve infekcije u djetinjstvu.
Donedavno se uska unakrsna zaštitna imunost specifična za varijante jednog podtipa HA smatrala glavnim načinom zaštite od sezonske gripe. Međutim, postoje novi dokazi koji upućuju na to da na stvaranje imuniteta može utjecati i pamćenje drugih antigena influence (na primjer, neuraminidaza, NA). Od 1918. kod ljudi su identificirana tri podtipa AN: H1, H2 i H3. Štoviše, H1 i H2 pripadaju filogenetskoj skupini 1, a H3 skupini 2.
S obzirom na to da imprinting najvjerojatnije uzrokuje višestruke promjene u imunološkoj memoriji, može se pretpostaviti da te promjene imaju određenu hijerarhiju.
Znanstvenici primjećuju da su od 1977. dva podtipa gripe A—H1N1 i H3N2—sezonski kružila među stanovništvom. Istodobno, razlike u demografiji infekcije i simptomima bile su prilično očite, ali slabo proučene. Ove razlike mogu biti posebno uzrokovane imprintingom iz djetinjstva: stariji ljudi su gotovo sigurno bili izloženi H1N1 kao djeca (od 1918. do 1975. to je bio jedini podtip koji je kružio među ljudima). Posljedično, ti su ljudi sada bolje zaštićeni od modernih sezonskih varijanti virusa ovog podtipa. Isto tako, među mladim odraslim osobama najveća je vjerojatnost otiskivanja iz djetinjstva za noviji H3N2 (slika #1), što je u skladu s relativno niskim brojem klinički prijavljenih slučajeva H3N2 u ovoj demografiji.
Slika br. 1: varijantni modeli ovisnosti imuniteta o imprintingu u djetinjstvu i faktoru virusne evolucije.
S druge strane, ove razlike mogu biti povezane s evolucijom samih podtipova virusa. Stoga se H3N2 brže pokazuje lebdenje* njegov antigenski fenotip od H1N1.
pomak antigena* — promjene površinskih čimbenika virusa koji stvaraju imunitet.
Iz tog razloga, H3N2 bi mogao bolje izbjeći već postojeći imunitet kod odraslih s imunološkim iskustvom, dok bi H1N1 mogao biti relativno ograničen u svojim učincima samo na imunološki naivnu djecu.
Kako bi testirali sve prihvatljive hipoteze, znanstvenici su analizirali epidemiološke podatke stvaranjem funkcija vjerojatnosti za svaku varijantu statističkih modela, koji su uspoređeni pomoću Akaike informacijskog kriterija (AIC).
Provedena je i dodatna analiza hipoteze u kojoj razlike nisu posljedica imprintinga u evoluciji virusa.
Priprema za istraživanje
Za modeliranje hipoteze korišteni su podaci Odjela za zdravstvene usluge Arizone (ADHS) o 9510 sezonskih slučajeva H1N1 i H3N2 diljem države. Otprilike 76% prijavljenih slučajeva zabilježeno je u bolnicama i laboratorijima, a preostali slučajevi bili su nespecificirani u laboratorijima. Također je poznato da je otprilike polovica laboratorijski dijagnosticiranih slučajeva bila dovoljno ozbiljna da je rezultirala hospitalizacijom.
Podaci korišteni u studiji pokrivaju razdoblje od 22 godine od sezone gripe 1993.-1994. do sezone 2014.-2015. Važno je napomenuti da je veličina uzorka naglo porasla nakon pandemije 2009. godine, pa je to razdoblje isključeno iz uzorka (Tablica 1).
Tablica br. 1: Epidemiološki podaci od 1993. do 2015. o zabilježenim slučajevima virusa H1N1 i H3N2.
Također je važno uzeti u obzir da su od 2004. komercijalni laboratoriji u Sjedinjenim Državama obavezni prenijeti sve podatke o virusnim infekcijama pacijenata državnim zdravstvenim vlastima. Međutim, većina analiziranih slučajeva (9150/9451) dogodila se u sezoni 2004.-2005., nakon što je pravilo stupilo na snagu.
Od svih 9510 slučajeva 58 je isključeno jer se radilo o osobama s godinom rođenja prije 1918. (njihov imprinting status nije jasno utvrđen), a još 1 slučaj jer je godina rođenja pogrešno navedena. Tako je u model analize uključen 9541 slučaj.
U prvoj fazi modeliranja utvrđene su vjerojatnosti imprintinga na viruse H1N1, H2N2 ili H3N2, specifične za godinu rođenja. Ove vjerojatnosti odražavaju obrazac izloženosti gripi A kod djece i njezinu prevalenciju po godinama.
Većina ljudi rođenih između pandemije 1918. i 1957. prvi put je bila zaražena podtipom H1N1. Ljudi rođeni između pandemije 1957. i 1968. gotovo su svi bili zaraženi podtipom H2N2 (1А). A od 1968. dominantan podtip virusa bio je H3N2, koji je postao uzročnik infekcije većine ljudi iz mlade demografske skupine.
Unatoč prevalenciji H3N2, H1N1 još uvijek sezonski cirkulira u populaciji od 1977., uzrokujući imprinting kod dijela ljudi rođenih od sredine 1970-ih (1А).
Ako utiskivanje na razini podtipa AN oblikuje vjerojatnost infekcije tijekom sezonske gripe, tada bi izloženost podtipovima H1 ili H3 AN u ranom djetinjstvu trebala osigurati cjeloživotni imunitet na novije varijante istog podtipa AN. Ako imprinting imunitet djeluje u većoj mjeri protiv određenih vrsta NA (neuraminidaza), tada će doživotna zaštita biti karakteristična za N1 ili N2 (1V).
Ako se utiskivanje temelji na širem NA, t.j. zaštita od šireg raspona podtipova, tada bi se pojedinci otisnuti od H1 i H2 trebali zaštititi od modernog sezonskog H1N1. U isto vrijeme, ljudi s imprintiranim H3 bit će zaštićeni samo od modernog sezonskog H3N2 (1V).
Znanstvenici primjećuju da je kolinearnost (grubo rečeno, paralelizam) predviđanja različitih modela utiskivanja (1D-1I) bio je neizbježan s obzirom na ograničenu raznolikost antigenskih podtipova influence koji su cirkulirali u populaciji tijekom prošlog stoljeća.
Najvažniju ulogu u razlikovanju između otiskivanja na podtipu HA, podtipu NA ili razini HA grupe imaju ljudi srednje dobi koji su prvi put zaraženi H2N2 (1V).
Svaki od testiranih modela koristio je linearnu kombinaciju infekcija povezanih sa starenjem (1S), i infekcija povezana s godinom rođenja (1D-1F), kako bi se dobila distribucija slučajeva H1N1 ili H3N2 (1G - 1I).
Izrađena su ukupno 4 modela: najjednostavniji je sadržavao samo faktor dobi, a složeniji modeli dodavali su imprinting faktore na razini podtipa HA, na razini podtipa NA ili na razini skupine HA.
Krivulja faktora dobi ima oblik stepenaste funkcije u kojoj je relativni rizik od infekcije postavljen na 1 u dobnoj skupini 0-4. Osim primarne dobne skupine, bile su i sljedeće: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74– 80, 81+.
U modelima koji su uključivali učinke otiskivanja, pretpostavljeno je da je udio pojedinaca u svakoj godini rođenja sa zaštitnim otiskom iz djetinjstva proporcionalan smanjenju rizika od infekcije.
U modeliranju je također uzet u obzir faktor evolucije virusa. Da bismo to učinili, koristili smo podatke koji opisuju godišnji antigenski napredak, koji je definiran kao prosječna antigenska udaljenost između sojeva određene virusne loze (H1N1 prije 2009., H1N1 nakon 2009. i H3N2). "Antigenska udaljenost" između dva soja influence koristi se kao pokazatelj sličnosti antigenskog fenotipa i potencijalne imunološke unakrsne zaštite.
Kako bi se procijenio utjecaj antigene evolucije na dobnu distribuciju epidemije, testirane su promjene u udjelu slučajeva kod djece tijekom sezona u kojima su se dogodile jake antigene promjene.
Ako je razina antigenskog pomaka kritični čimbenik u riziku od infekcije povezanom s dobi, tada bi udio slučajeva opaženih u djece trebao biti negativno povezan s godišnjim antigenskim napretkom. Drugim riječima, sojevi koji nisu bili podvrgnuti značajnim antigenskim promjenama u odnosu na prethodnu sezonu ne bi trebali moći pobjeći već postojećem imunitetu kod odraslih osoba s imunološkim iskustvom. Takvi će sojevi biti aktivniji među populacijama bez imunološkog iskustva, odnosno među djecom.
Rezultati istraživanja
Analiza podataka po godinama pokazala je da je sezonski H3N2 vodeći uzrok zaraze među starim stanovništvom, dok je H1N1 zahvatio osobe srednje dobi i mlade (slika #2).
Slika br. 2: Distribucija gripe H1N1 i H3N2 prema dobi u različitim vremenskim razdobljima.
Taj je obrazac bio prisutan iu podacima prije pandemije 2009. i nakon nje.
Podaci su pokazali da utiskivanje na razini podtipa NA prevladava u odnosu na utiskivanje na razini podtipa HA (ΔAIC = 34.54). Istodobno je zabilježen gotovo potpuni izostanak imprintinga na razini HA skupine (ΔAIC = 249.06), kao i potpuni izostanak imprintinga (ΔAIC = 385.42).
Slika #3: Procjena usklađenosti modela s podacima istraživanja.
Vizualna procjena prikladnosti modela (3C и 3D) potvrdio je da modeli koji sadrže učinke utiskivanja na uskim razinama podtipova NA ili HA najbolje odgovaraju podacima korištenim u studiji. Činjenica da se model u kojem nema imprintinga ne može poduprijeti podacima ukazuje na to da je imprinting kritično važan aspekt razvoja imuniteta u odrasloj populaciji u odnosu na podtipove sezonske gripe. No, imprinting djeluje u vrlo uskoj specijalizaciji, odnosno djeluje isključivo na određeni podtip, a ne na cijeli spektar podtipova influence.
Tablica br. 2: Procjena usklađenosti modela s podacima istraživanja.
Nakon kontrole demografske dobne distribucije, procijenjeni rizik vezan uz dob bio je najveći u djece i starijih odraslih osoba, u skladu s akumulacijom imunološkog pamćenja u djetinjstvu i oslabljenom imunološkom funkcijom u starijih odraslih osoba (na 3А prikazana je približna krivulja iz najboljeg modela). Procjene parametara imprintinga bile su manje od jedan, što ukazuje na blago smanjenje relativnog rizika (Tablica 2). U najboljem modelu, procijenjeno relativno smanjenje rizika od imprintinga u djetinjstvu bilo je veće za H1N1 (0.34, 95% CI 0.29-0.42) nego za H3N2 (0.71, 95% CI 0.62-0.82).
Kako bi testirali utjecaj evolucije virusa na dobnu distribuciju rizika od infekcije, istraživači su tražili smanjenje udjela infekcija među djecom tijekom razdoblja povezanih s antigenskim promjenama, kada su sojevi s visokim antigenskim pomakom bili učinkovitiji u zarazi imunološki iskusnijih odraslih.
Analiza podataka pokazala je malu negativnu, ali neznačajnu povezanost između godišnjeg povećanja antigenske aktivnosti i udjela slučajeva H3N2 zabilježenih u djece (4А).
Slika br. 4: utjecaj evolucije virusa na faktor rizika za infekciju vezan uz dob.
Međutim, nije pronađen jasan odnos između antigenskih promjena i udjela slučajeva opaženih u djece starije od 10 godina i odraslih. Kad bi evolucija virusa igrala glavnu ulogu u ovoj distribuciji, rezultat bi bio jasniji dokaz evolucijskog utjecaja među odraslima, ne samo kada se uspoređuju odrasli i djeca mlađa od 10 godina.
Štoviše, ako je stupanj evolucijske promjene virusa dominantan za podtip-specifične razlike u distribuciji starosti epidemije, onda kada podtipovi H1N1 i H3N2 pokazuju slične stope godišnjeg širenja antigena, njihove bi distribucije infekcija po dobi trebale izgledati sličnije.
Za detaljnije upoznavanje s nijansama studije, preporučujem da pogledate .
Epilog
U ovom radu znanstvenici su analizirali epidemiološke podatke o slučajevima infekcije H1N1, H3N2 i H2N2. Analiza podataka pokazala je jasan odnos između otiskivanja u djetinjstvu i rizika od infekcije u odrasloj dobi. Drugim riječima, ako je dijete u 50-ima bilo zaraženo dok je H1N1 cirkulirao, a H3N2 nije bio prisutan, tada će u odrasloj dobi vjerojatnost da će se zaraziti H3N2 biti puno veća od vjerojatnosti da će se zaraziti H1N1.
Glavni zaključak ove studije je da nije važno samo od čega je osoba bolovala u djetinjstvu, već i kojim redoslijedom. Imunološka memorija, koja se razvija tijekom života, aktivno "bilježi" podatke od prvih virusnih infekcija, što pridonosi učinkovitijem suprotstavljanju njima u odrasloj dobi.
Znanstvenici se nadaju da će njihov rad omogućiti bolje predviđanje koje su dobne skupine podložnije učincima kojih podtipova gripe. Ovo znanje može pomoći u sprječavanju širenja epidemija, osobito ako je ograničen broj cjepiva potrebno distribuirati stanovništvu.
Ovo istraživanje nije usmjereno na pronalaženje superlijekova za bilo koju vrstu gripe, iako bi to bilo sjajno. Usmjerena je na ono što je u ovom trenutku puno stvarnije i važnije - sprječavanje širenja zaraze. Ako se virusa ne možemo riješiti trenutno, onda moramo imati sve moguće alate da ga obuzdamo. Jedan od najvjernijih saveznika svake epidemije je nemaran odnos prema njoj kako od strane države općenito, tako i svakog čovjeka posebno. Panika, naravno, nije potrebna, jer može samo pogoršati stvari, ali mjere opreza nikad ne škode.
Hvala na čitanju, ostanite znatiželjni, pazite na sebe i svoje najmilije i ugodan vikend momci! 🙂
Neki oglasi 🙂
Hvala što ste ostali s nama. Sviđaju li vam se naši članci? Želite li vidjeti više zanimljivog sadržaja? Podržite nas narudžbom ili preporukom prijateljima, , jedinstveni analog poslužitelja početne razine, koji smo izmislili za vas: (dostupno s RAID1 i RAID10, do 24 jezgre i do 40 GB DDR4).
Dell R730xd 2 puta jeftiniji u Equinix Tier IV podatkovnom centru u Amsterdamu? Samo ovdje u Nizozemskoj! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2 Ghz 6C 128 GB DDR3 2x960 GB SSD 1 Gbps 100 TB - od 99 USD! Pročitaj o
Izvor: www.habr.com