Takmer každý z nás počul alebo čítal správy o šírení koronavírusu. Ako pri každom inom ochorení, aj v boji proti novému vírusu je dôležitá včasná diagnostika. Nie všetci infikovaní ľudia však vykazujú rovnaký súbor symptómov a dokonca ani letiskové skenery určené na detekciu príznakov infekcie nie vždy úspešne identifikujú pacienta medzi davom cestujúcich. Vynára sa otázka: prečo sa ten istý vírus prejavuje u rôznych ľudí odlišne? Prirodzene, prvou odpoveďou je imunita. Toto však nie je jediný dôležitý parameter, ktorý ovplyvňuje variabilitu symptómov a závažnosť ochorenia. Vedci z Kalifornskej univerzity a Arizony (USA) zistili, že sila odolnosti voči vírusom nezávisí len od toho, akými podtypmi chrípky sa človek počas života vyskytol, ale aj od ich postupnosti. Čo presne vedci zistili, aké metódy boli pri štúdii použité a ako môže táto práca pomôcť v boji proti epidémiám? Odpovede na tieto otázky nájdeme v správe výskumnej skupiny. Choď.
Výskumný základ
Ako vieme, chrípka sa u rôznych ľudí prejavuje rôzne. Okrem ľudského faktora (imunitný systém, užívanie antivírusových liekov, preventívne opatrenia a pod.) je dôležitým aspektom aj samotný vírus, respektíve jeho podtyp, ktorým sa konkrétny pacient nakazí. Každý podtyp má svoje vlastné charakteristiky vrátane rozsahu, v akom sú ovplyvnené rôzne demografické skupiny. Vedci poznamenávajú, že vírusy H1N1 („prasacia chrípka“) a H3N2 (hongkongská chrípka), ktoré sa v súčasnosti stali najbežnejšími, postihujú ľudí rôzneho veku rôzne: H3N2 spôsobuje najťažšie prípady ochorenia u starších ľudí, a je tiež pripisovaná väčšine úmrtí; H1N1 je menej smrteľný, ale najčastejšie postihuje ľudí v strednom veku a mladých ľudí.
Takéto rozdiely môžu byť spôsobené rozdielom v rýchlosti vývoja samotných vírusov a rozdielom v imunitný imprinting* u detí.
Imunitný odtlačok* - akási dlhodobá pamäť imunitného systému, vytvorená na základe prežitých vírusových útokov na organizmus a jeho reakcií na ne.
V tejto štúdii výskumníci analyzovali epidemiologické údaje, aby zistili, či imprinting z detstva ovplyvňuje epidemiológiu sezónnej chrípky, a ak áno, či pôsobí primárne prostredníctvom homopodtyp* imunitnú pamäť alebo cez širšie heterosubtyp* Pamäť.
Homosubtypická imunita* — infekcia vírusmi sezónnej chrípky typu A podporuje rozvoj imunitnej obrany proti špecifickému podtypu vírusu.
Heterosubtypická imunita* — infekcia vírusmi sezónnej chrípky typu A podporuje rozvoj imunitnej obrany proti podkmeňom, ktoré s týmto vírusom nesúvisia.
Inými slovami, imunita dieťaťa a všetko, čo zažíva, zanecháva na imunitnom systéme stopy na celý život. Predchádzajúce štúdie ukázali, že dospelí majú silnejšiu imunitu proti typom vírusov, ktorými boli infikovaní ako deti. Nedávno sa tiež ukázalo, že imprinting chráni pred novými podtypmi vírusu vtáčej chrípky rovnakej fylogenetickej skupiny hemaglutinínu (hemaglutinínu, HA), ako pri prvej infekcii v detstve.
Až donedávna sa za hlavný spôsob ochrany proti sezónnej chrípke považovala úzka krížová ochranná imunita špecifická pre varianty jedného podtypu HA. Existujú však nové dôkazy, ktoré naznačujú, že tvorba imunity môže byť ovplyvnená aj pamäťou iných chrípkových antigénov (napríklad neuraminidázy, NA). Od roku 1918 boli u ľudí identifikované tri podtypy AN: H1, H2 a H3. Navyše H1 a H2 patria do fylogenetickej skupiny 1 a H3 do skupiny 2.
Vzhľadom na skutočnosť, že imprinting s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobuje viaceré zmeny v imunitnej pamäti, možno predpokladať, že tieto zmeny majú určitú hierarchiu.
Vedci poznamenávajú, že od roku 1977 medzi populáciou sezónne cirkulujú dva podtypy chrípky A – H1N1 a H3N2. Zároveň boli rozdiely v demografii infekcie a v symptómoch celkom zrejmé, ale nedostatočne študované. Tieto rozdiely môžu byť spôsobené najmä imprintingom z detstva: starší ľudia boli takmer určite vystavení H1N1 ako deti (v rokoch 1918 až 1975 to bol jediný podtyp cirkulujúci u ľudí). V dôsledku toho sú teraz títo ľudia lepšie chránení pred modernými sezónnymi variantmi vírusu tohto podtypu. Podobne medzi mladými dospelými je najvyššia pravdepodobnosť otlačku z detstva pri novšom H3N2 (obrázok č. 1), čo je v súlade s relatívne nízkym počtom klinicky hlásených prípadov H3N2 v tejto demografickej skupine.
Obrázok č.1: variantné modely závislosti imunity od imprintingu v detstve a faktora vírusovej evolúcie.
Na druhej strane môžu tieto rozdiely súvisieť s vývojom samotných podtypov vírusov. H3N2 sa teda prejavuje rýchlejšie driftovanie* jeho antigénny fenotyp ako H1N1.
Antigénový drift* — zmeny v povrchových faktoroch vírusov tvoriacich imunitu.
Z tohto dôvodu môže byť H3N2 lepšie schopný vyhnúť sa už existujúcej imunite u imunologicky skúsených dospelých, zatiaľ čo H1N1 môže byť relatívne obmedzený vo svojich účinkoch iba na imunologicky naivné deti.
Na testovanie všetkých pravdepodobných hypotéz vedci analyzovali epidemiologické údaje vytvorením pravdepodobnostných funkcií pre každý variant štatistických modelov, ktoré boli porovnané pomocou Akaike Information Criterion (AIC).
Dodatočná analýza bola tiež vykonaná na hypotéze, v ktorej rozdiely nie sú spôsobené imprintingom vo vývoji vírusov.
Príprava na štúdium
Modelovanie hypotéz využívalo údaje z Arizonského ministerstva zdravotníctva (ADHS) o 9510 1 celoštátnych sezónnych prípadoch H1N3 a H2N76. Približne XNUMX % hlásených prípadov bolo zaznamenaných v nemocniciach a laboratóriách, zvyšné prípady boli nešpecifikované v laboratóriách. Je tiež známe, že približne polovica laboratórne diagnostikovaných prípadov bola dostatočne závažná na to, aby viedla k hospitalizácii.
Údaje použité v štúdii pokrývajú 22-ročné obdobie od chrípkovej sezóny 1993-1994 do sezóny 2014-2015. Stojí za zmienku, že veľkosť vzoriek sa po pandémii v roku 2009 prudko zvýšila, takže toto obdobie bolo zo vzorky vylúčené (tabuľka 1).
Tabuľka č. 1: epidemiologické údaje od roku 1993 do roku 2015 o zaznamenaných prípadoch vírusov H1N1 a H3N2.
Je tiež dôležité vziať do úvahy, že od roku 2004 sa od komerčných laboratórií v Spojených štátoch vyžaduje, aby odovzdávali všetky údaje týkajúce sa vírusovej infekcie pacientov vládnym zdravotníckym orgánom. Väčšina analyzovaných prípadov (9150/9451) sa však vyskytla zo sezóny 2004 – 2005, po nadobudnutí účinnosti pravidla.
Zo všetkých 9510 prípadov bolo 58 vylúčených, pretože išlo o osoby s rokom narodenia pred rokom 1918 (ich imprinting status nie je možné jednoznačne určiť) a ďalší 1 prípad, pretože bol nesprávne uvedený rok narodenia. Do analytického modelu bolo teda zahrnutých 9541 prípadov.
V prvej fáze modelovania sa určili pravdepodobnosti imprintingu do vírusov H1N1, H2N2 alebo H3N2, špecifické pre rok narodenia. Tieto pravdepodobnosti odrážajú model expozície chrípke A u detí a jej prevalenciu v jednotlivých rokoch.
Väčšina ľudí narodených v období pandémie v rokoch 1918 až 1957 bola prvýkrát infikovaná podtypom H1N1. Ľudia narodení v období pandémie v rokoch 1957 až 1968 boli takmer všetci infikovaní podtypom H2N2 (1А). A od roku 1968 bol dominantným podtypom vírusu H3N2, ktorý sa stal príčinou infekcie väčšiny ľudí z mladej demografickej skupiny.
Napriek prevalencii H3N2, H1N1 stále sezónne cirkuluje v populácii od roku 1977, čo spôsobuje imprinting u časti ľudí narodených od polovice 1970. rokov (1А).
Ak imprinting na úrovni podtypu AN formuje pravdepodobnosť infekcie počas sezónnej chrípky, potom expozícia podtypom H1 alebo H3 AN v ranom detstve by mala poskytnúť celoživotnú imunitu voči novším variantom rovnakého podtypu AN. Ak imprintingová imunita pôsobí vo väčšej miere proti určitým typom NA (neuraminidáza), potom celoživotná ochrana bude charakteristická pre N1 alebo N2 (1V).
Ak je imprinting založený na širšom NA, t.j. dochádza k ochrane pred širšou škálou podtypov, potom by mali byť jedinci imprintovaní z H1 a H2 chránení pred moderným sezónnym H1N1. Ľudia s potlačou H3 budú zároveň chránení iba pred moderným sezónnym H3N2 (1V).
Vedci poznamenávajú, že kolinearita (približne povedané paralelizmus) predpovedí rôznych modelov imprintingu (1D-1I) bolo nevyhnutné vzhľadom na obmedzenú diverzitu antigénnych podtypov chrípky cirkulujúcich v populácii za posledné storočie.
Najdôležitejšiu úlohu pri rozlišovaní medzi imprintingom na úrovni podtypu HA, podtypu NA alebo na úrovni skupiny HA zohrávajú ľudia stredného veku, ktorí boli prvýkrát infikovaní H2N2 (1V).
Každý z testovaných modelov používal lineárnu kombináciu infekcie súvisiacej s vekom (1Sa infekcia spojená s rokom narodenia (1D-1F), na získanie distribúcie prípadov H1N1 alebo H3N2 (1G - 1I).
Celkovo boli vytvorené 4 modely: najjednoduchší obsahoval iba faktor veku a zložitejšie modely pridali faktory imprintingu na úrovni subtypu HA, na úrovni subtypu NA alebo na úrovni skupiny HA.
Krivka vekového faktora má formu stupňovitej funkcie, pri ktorej bolo relatívne riziko infekcie nastavené na 1 vo vekovej skupine 0–4. Okrem primárnej vekovej skupiny to boli aj tieto: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
V modeloch, ktoré zahŕňali efekty odtlačkov, sa predpokladalo, že podiel jedincov v každom roku narodenia s ochranným odtlačkom detstva je úmerný zníženiu rizika infekcie.
Pri modelovaní sa bral do úvahy aj faktor vírusovej evolúcie. Na tento účel sme použili údaje, ktoré popisovali ročný antigénny progres, ktorý bol definovaný ako priemerná antigénna vzdialenosť medzi kmeňmi konkrétnej vírusovej línie (H1N1 pred rokom 2009, H1N1 po roku 2009 a H3N2). "Antigénna vzdialenosť" medzi dvoma kmeňmi chrípky sa používa ako indikátor podobnosti antigénneho fenotypu a potenciálnej imunitnej krížovej ochrany.
Na posúdenie vplyvu antigénnej evolúcie na epidemickú vekovú distribúciu boli testované zmeny v pomere prípadov u detí počas sezón, v ktorých sa vyskytli silné antigénne zmeny.
Ak je úroveň antigénneho driftu kritickým faktorom rizika infekcie súvisiaceho s vekom, potom podiel prípadov pozorovaných u detí by mal byť negatívne spojený s každoročným progresom antigénov. Inými slovami, kmene, ktoré neprešli významnými antigénnymi zmenami z predchádzajúcej sezóny, by nemali byť schopné uniknúť už existujúcej imunite u imunologicky skúsených dospelých. Takéto kmene budú aktívnejšie medzi populáciami bez imunologických skúseností, teda medzi deťmi.
Výsledky štúdie
Analýza údajov podľa rokov ukázala, že sezónna H3N2 bola hlavnou príčinou infekcie u staršej populácie, zatiaľ čo H1N1 postihla ľudí v strednom veku a mladých ľudí (obrázok č. 2).
Obrázok č. 2: Distribúcia chrípky H1N1 a H3N2 podľa veku v rôznych časových obdobiach.
Tento vzor bol prítomný v údajoch pred pandémiou v roku 2009 aj po nej.
Dáta ukázali, že imprinting na úrovni NA subtypu prevažuje nad imprintingom na úrovni HA subtypu (ΔAIC = 34.54). Súčasne bola takmer úplná absencia odtlačku na úrovni skupiny HA (ΔAIC = 249.06), ako aj úplná absencia odtlačku (ΔAIC = 385.42).
Obrázok č. 3: Posúdenie zhody modelov s údajmi z výskumu.
Vizuálne posúdenie vhodnosti modelu (3C и 3D) potvrdili, že modely obsahujúce imprintingové efekty na úzkych úrovniach podtypov NA alebo HA najlepšie zodpovedajú údajom použitým v štúdii. Skutočnosť, že model, v ktorom chýba imprinting, nemôže byť podporený údajmi, naznačuje, že imprinting je kriticky dôležitým aspektom rozvoja imunity u dospelej populácie vo vzťahu k sezónnym podtypom chrípky. Imprinting však funguje vo veľmi úzkej špecializácii, teda pôsobí výlučne na konkrétny podtyp, a nie na celé spektrum podtypov chrípky.
Tabuľka č. 2: hodnotenie zhody modelov s údajmi z výskumu.
Po kontrole demografickej vekovej distribúcie bolo odhadované riziko súvisiace s vekom najvyššie u detí a starších dospelých, čo je v súlade s akumuláciou imunitnej pamäte v detstve a oslabenou imunitnou funkciou u starších dospelých (pri 3А je zobrazená približná krivka z najlepšieho modelu). Odhady parametrov imprintingu boli menšie ako jedna, čo naznačuje mierne zníženie relatívneho rizika (tabuľka 2). V najlepšom modeli bolo odhadované zníženie relatívneho rizika z detského imprintingu väčšie pre H1N1 (0.34, 95 % CI 0.29–0.42) ako pre H3N2 (0.71, 95 % CI 0.62–0.82).
Aby sa otestoval vplyv vírusovej evolúcie na vekovú distribúciu rizika infekcie, výskumníci hľadali zníženie podielu infekcií medzi deťmi počas období spojených s antigénnou zmenou, keď kmene s vysokým antigénnym driftom boli účinnejšie pri infikovaní imunologicky skúsených dospelých.
Analýza údajov ukázala malú negatívnu, ale nevýznamnú súvislosť medzi ročným zvýšením antigénnej aktivity a podielom prípadov H3N2 pozorovaných u detí (4А).
Obrázok č. 4: Vplyv evolúcie vírusu na rizikový faktor infekcie súvisiaci s vekom.
Nezistil sa však žiadny jasný vzťah medzi antigénnymi zmenami a podielom prípadov pozorovaných u detí starších ako 10 rokov a u dospelých. Ak by v tejto distribúcii zohrávala hlavnú úlohu vírusová evolúcia, výsledkom by bol jasnejší dôkaz evolučného vplyvu medzi dospelými, nielen pri porovnávaní dospelých a detí do 10 rokov.
Navyše, ak je stupeň vírusovej evolučnej zmeny dominantný pre podtypovo špecifické rozdiely v epidemických vekových distribúciách, potom keď podtypy H1N1 a H3N2 vykazujú podobnú mieru ročného šírenia antigénu, ich vekové rozloženie infekcií by sa malo javiť podobnejšie.
Pre podrobnejšie oboznámenie sa s nuansami štúdie odporúčam pozrieť .
Epilóg
V tejto práci vedci analyzovali epidemiologické údaje o prípadoch infekcie H1N1, H3N2 a H2N2. Analýza údajov ukázala jasný vzťah medzi imprintingom v detstve a rizikom infekcie v dospelosti. Inými slovami, ak bolo dieťa vo veku 50 rokov infikované, keď cirkulovala H1N1 a H3N2 nebola prítomná, potom v dospelosti bude pravdepodobnosť infikovania H3N2 oveľa väčšia ako pravdepodobnosť chytenia H1N1.
Hlavným záverom tejto štúdie je, že je dôležité nielen to, čím človek v detstve trpel, ale aj v akom poradí. Imunitná pamäť, ktorá sa rozvíja počas celého života, aktívne „zaznamenáva“ údaje z prvých vírusových infekcií, čo prispieva k účinnejšiemu boju proti nim v dospelosti.
Vedci dúfajú, že ich práca umožní lepšie predpovedať, ktoré vekové skupiny sú náchylnejšie na účinky ktorých podtypov chrípky. Tieto poznatky môžu pomôcť zabrániť šíreniu epidémií, najmä ak je potrebné distribuovať medzi obyvateľstvo obmedzený počet vakcín.
Tento výskum nie je zameraný na nájdenie super liekov na akýkoľvek typ chrípky, aj keď by to bolo skvelé. Je zameraná na to, čo je v súčasnosti oveľa reálnejšie a dôležitejšie – zabránenie šíreniu infekcie. Ak sa vírusu nedokážeme zbaviť okamžite, musíme mať všetky možné nástroje na jeho potlačenie. Jedným z najvernejších spojencov akejkoľvek epidémie je nedbalý prístup k nej zo strany štátu vo všeobecnosti a každého jednotlivca zvlášť. Panika, samozrejme, nie je potrebná, pretože môže veci len zhoršiť, ale preventívne opatrenia nikdy neublížia.
Ďakujeme za prečítanie, buďte zvedaví, starajte sa o seba a svojich blízkych a majte skvelý víkend priatelia! 🙂
Nejaké inzeráty 🙂
Ďakujeme, že ste zostali s nami. Páčia sa vám naše články? Chcete vidieť viac zaujímavého obsahu? Podporte nás zadaním objednávky alebo odporučením priateľom, , jedinečný analóg serverov základnej úrovne, ktorý sme pre vás vymysleli: (k dispozícii s RAID1 a RAID10, až 24 jadier a až 40 GB DDR4).
Dell R730xd 2 krát lacnejší v dátovom centre Equinix Tier IV v Amsterdame? Len tu v Holandsku! Dell R420 – 2x E5-2430 2.2 GHz 6C 128 GB DDR3 2 x 960 GB SSD 1 Gb/s 100 TB – od 99 USD! Čítať o
Zdroj: hab.com