Skoraj vsi smo slišali ali prebrali novice o razširjenem koronavirusu. Tako kot pri vsaki drugi bolezni je zgodnja diagnoza pomembna v boju proti novemu virusu. Vendar pa vsi okuženi ljudje ne kažejo enakih simptomov in celo letališki skenerji, namenjeni odkrivanju znakov okužbe, ne prepoznajo vedno bolnika med množico potnikov. Postavlja se vprašanje: zakaj se isti virus pri različnih ljudeh manifestira drugače? Seveda je prvi odgovor imuniteta. Vendar to ni edini pomemben parameter, ki vpliva na variabilnost simptomov in resnost bolezni. Znanstveniki z Univerze v Kaliforniji in Arizoni (ZDA) so ugotovili, da je moč odpornosti na viruse odvisna ne samo od tega, katere podtipe gripe je oseba imela v življenju, ampak tudi od njihovega zaporedja. Kaj točno so znanstveniki ugotovili, kakšne metode so bile uporabljene v študiji in kako lahko to delo pomaga v boju proti epidemijam? Odgovore na ta vprašanja bomo našli v poročilu raziskovalne skupine. pojdi
Raziskovalna osnova
Kot vemo, se gripa pri različnih ljudeh kaže različno. Poleg človeškega dejavnika (imunski sistem, jemanje protivirusnih zdravil, preventivni ukrepi itd.) je pomemben vidik sam virus oziroma njegova podvrsta, ki okuži določenega bolnika. Vsaka podvrsta ima svoje značilnosti, vključno z obsegom, v katerem so prizadete različne demografske skupine. Znanstveniki ugotavljajo, da virusa H1N1 ("prašičja gripa") in H3N2 (hongkonška gripa), ki sta trenutno najpogostejša, različno vplivata na ljudi različnih starosti: H3N2 povzroča najhujše primere bolezni pri starejših, in se pripisuje tudi večini smrti; H1N1 je manj smrtonosen, vendar najpogosteje prizadene ljudi srednjih let in mlade.
Takšne razlike so lahko posledica razlike v hitrosti razvoja samih virusov in razlike v imunski vtis* pri otrocih.
Imunski odtis* - nekakšen dolgoročni spomin imunskega sistema, ki nastane na podlagi izkušenih virusnih napadov na telo in njegovih reakcij nanje.
V tej študiji so raziskovalci analizirali epidemiološke podatke, da bi ugotovili, ali vtis iz otroštva vpliva na epidemiologijo sezonske gripe in, če je tako, ali deluje predvsem prek homosubtipski* imunski spomin ali preko širšega heterosubtipski* spomin.
Homosubtipska imunost* — okužba z virusi sezonske influence A spodbuja razvoj imunske obrambe proti določenemu podtipu virusa.
Heterosubtipska imunost* — okužba z virusi sezonske influence A spodbuja razvoj imunske obrambe proti podsevom, ki niso povezani s tem virusom.
Z drugimi besedami, otrokova imunost in vse, kar doživlja, pusti pečat na imunskem sistemu za vse življenje. Prejšnje študije so pokazale, da imajo odrasli močnejšo odpornost proti vrstam virusov, s katerimi so bili okuženi kot otroci. Prav tako je nedavno dokazano, da imprinting ščiti pred novimi podtipi virusa aviarne influence iste hemaglutininske filogenetske skupine (hemaglutinin, HA), kot pri prvi okužbi v otroštvu.
Do nedavnega je ozka navzkrižna zaščitna imunost, specifična za različice enega podtipa HA, veljala za glavni način zaščite pred sezonsko gripo. Vendar pa obstajajo novi dokazi, ki kažejo, da lahko na oblikovanje imunosti vpliva tudi spomin na druge antigene gripe (na primer nevraminidaza, NA). Od leta 1918 so bili pri ljudeh identificirani trije podtipi AN: H1, H2 in H3. Poleg tega H1 in H2 pripadata filogenetski skupini 1, H3 pa skupini 2.
Если учитывать тот факт, что импринтинг, скорее всего, вызывает множественные изменения в иммунной памяти, то можно предположить, что эти изменения имеют определенную иерархию.
Znanstveniki ugotavljajo, da od leta 1977 med prebivalstvom sezonsko krožita dva podtipa gripe A – H1N1 in H3N2. Hkrati so bile razlike v demografiji okužb in v simptomih precej očitne, a slabo raziskane. Te razlike so lahko posledica posebnega vtisa v otroštvo: starejši ljudje so bili skoraj zagotovo izpostavljeni H1N1 kot otroci (od leta 1918 do 1975 je bil to edini podtip, ki je krožil pri ljudeh). Posledično so ti ljudje zdaj bolje zaščiteni pred sodobnimi sezonskimi različicami virusa tega podtipa. Podobno je med mladimi odraslimi največja verjetnost vtisa v otroštvu za novejši H3N2 (slika št. 1), kar je skladno z relativno nizkim številom klinično prijavljenih primerov H3N2 v tej demografski skupini.
Slika št. 1: variantni modeli odvisnosti imunosti od imprintinga v otroštvu in dejavnika virusne evolucije.
Po drugi strani pa so te razlike lahko povezane z razvojem samih podtipov virusa. Tako se H3N2 pokaže hitreje driftanje* njegov antigenski fenotip kot H1N1.
Odmik antigena* — spremembe površinskih faktorjev virusov, ki tvorijo imunski sistem.
Zaradi tega se lahko H3N2 bolje izogne že obstoječi imunosti pri odraslih z imunološkimi izkušnjami, medtem ko ima lahko H1N1 razmeroma omejen učinek le na imunološko naivne otroke.
Da bi preizkusili vse verjetne hipoteze, so znanstveniki analizirali epidemiološke podatke z ustvarjanjem funkcij verjetnosti za vsako različico statističnih modelov, ki so jih primerjali z uporabo informacijskega kriterija Akaike (AIC).
Opravljena je bila tudi dodatna analiza hipoteze, da razlike niso posledica imprintinga v evoluciji virusov.
Priprava na raziskovanje
Pri modeliranju hipotez so bili uporabljeni podatki Ministrstva za zdravstvene storitve Arizone (ADHS) o 9510 sezonskih primerih H1N1 in H3N2 po vsej državi. Približno 76 % prijavljenih primerov je bilo zabeleženih v bolnišnicah in laboratorijih, preostali primeri so bili neopredeljeni v laboratorijih. Znano je tudi, da je bila približno polovica laboratorijsko diagnosticiranih primerov dovolj resnih, da so povzročili hospitalizacijo.
Podatki, uporabljeni v študiji, zajemajo 22-letno obdobje od sezone gripe 1993-1994 do sezone 2014-2015. Omeniti velja, da so se velikosti vzorcev po pandemiji leta 2009 močno povečale, zato smo to obdobje izločili iz vzorca (Tabela 1).
Tabela št. 1: epidemiološki podatki od 1993 do 2015 o zabeleženih primerih virusov H1N1 in H3N2.
Pomembno je tudi upoštevati, da morajo komercialni laboratoriji v Združenih državah od leta 2004 posredovati vse podatke o virusni okužbi bolnikov državnim zdravstvenim organom. Vendar se večina analiziranih primerov (9150/9451) zgodi v sezoni 2004–2005, potem ko je pravilo začelo veljati.
Od vseh 9510 primerov jih je bilo 58 izločenih, ker je šlo za osebe z letnico rojstva pred 1918 (njihovega statusa odtisa ni mogoče jasno določiti), še 1 primer pa zaradi napačne letnice rojstva. Tako je bilo v model analize vključenih 9541 primerov.
V prvi fazi modeliranja so bile določene verjetnosti vtiska na viruse H1N1, H2N2 ali H3N2, specifične za leto rojstva. Te verjetnosti odražajo vzorec izpostavljenosti gripi A pri otrocih in njeno razširjenost po letih.
Večina ljudi, rojenih med pandemijo 1918 in 1957, je bila najprej okužena s podtipom H1N1. Ljudje, rojeni med pandemijo 1957 in 1968, so bili skoraj vsi okuženi s podtipom H2N2 (1А). In od leta 1968 je prevladujoč podtip virusa H3N2, ki je postal vzrok okužbe večine ljudi iz mlade demografske skupine.
Kljub razširjenosti H3N2 H1N1 še vedno sezonsko kroži v populaciji od leta 1977, kar povzroča vtisnitev v delež ljudi, rojenih od sredine 1970 (1А).
Če odtis na ravni podtipa AN oblikuje verjetnost okužbe med sezonsko gripo, bi morala izpostavljenost podtipoma AN H1 ali H3 v zgodnjem otroštvu zagotoviti vseživljenjsko imunost na novejše različice istega podtipa AN. Če imprinting imunost deluje v večji meri proti nekaterim vrstam NA (nevraminidaza), bo vseživljenjska zaščita značilna za N1 ali N2 (1V).
Če odtis temelji na širšem NA, tj. obstaja zaščita pred širšim naborom podtipov, potem je treba posameznike, vtisnjene iz H1 in H2, zaščititi pred sodobnim sezonskim H1N1. Hkrati bodo ljudje, vtisnjeni na H3, zaščiteni le pred sodobnim sezonskim H3N2 (1V).
Znanstveniki ugotavljajo, da kolinearnost (grobo rečeno, vzporednost) napovedi različnih modelov odtisa (1D -1I) je bilo neizogibno glede na omejeno raznolikost antigenskih podtipov gripe, ki so krožili v populaciji v zadnjem stoletju.
Najpomembnejšo vlogo pri razlikovanju med imprintingom na ravni podtipa HA, podtipa NA ali skupine HA imajo ljudje srednjih let, ki so bili prvič okuženi s H2N2 (1V).
Vsak od testiranih modelov je uporabil linearno kombinacijo s starostjo povezane okužbe (1S), in okužba, povezana z letom rojstva (1D -1F), da dobimo porazdelitev primerov H1N1 ali H3N2 (1G - 1I).
Skupaj so bili izdelani 4 modeli: najpreprostejši je vseboval le faktor starosti, kompleksnejši modeli pa so dodali faktorje vtisa na ravni podtipa HA, na ravni podtipa NA ali na ravni skupine HA.
Faktorska krivulja starosti ima obliko stopničaste funkcije, pri kateri je bilo relativno tveganje za okužbo nastavljeno na 1 v starostni skupini 0–4. Poleg osnovne starostne skupine so bile še: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74– 80, 81+.
V modelih, ki so vključevali učinke odtisa, se je domnevalo, da je delež posameznikov v vsakem letu rojstva z zaščitnim odtisom v otroštvu sorazmeren z zmanjšanjem tveganja okužbe.
Pri modeliranju je bil upoštevan tudi dejavnik evolucije virusa. Za to smo uporabili podatke, ki opisujejo letni antigenski napredek, ki je bil definiran kot povprečna antigenska razdalja med sevi določene virusne linije (H1N1 pred letom 2009, H1N1 po letu 2009 in H3N2). "Antigenska razdalja" med dvema sevoma gripe se uporablja kot indikator podobnosti antigenskega fenotipa in potencialne imunske navzkrižne zaščite.
Da bi ocenili vpliv antigenskega razvoja na starostno porazdelitev epidemije, so bile testirane spremembe v deležu primerov pri otrocih v sezonah, v katerih so se pojavile močne antigenske spremembe.
Če je stopnja antigenskega drifta ključni dejavnik s starostjo povezanega tveganja za okužbo, potem je treba delež primerov, opaženih pri otrocih, negativno povezati z letnim antigenskim napredkom. Z drugimi besedami, sevi, ki niso bili podvrženi pomembnim antigenskim spremembam iz prejšnje sezone, ne bi smeli ubežati že obstoječi imunosti pri odraslih z imunološkimi izkušnjami. Takšni sevi bodo bolj aktivni med populacijami brez imunoloških izkušenj, torej med otroki.
Rezultati raziskav
Analiza podatkov po letih je pokazala, da je bil sezonski H3N2 glavni vzrok okužbe med starejšimi prebivalci, medtem ko je H1N1 prizadel ljudi srednjih let in mlade (slika #2).
Slika št. 2: Porazdelitev gripe H1N1 in H3N2 po starosti v različnih časovnih obdobjih.
Ta vzorec je bil prisoten tako v podatkih pred pandemijo leta 2009 kot po njej.
Podatki so pokazali, da odtis na ravni podtipa NA prevladuje nad vtisnjenjem na ravni podtipa HA (ΔAIC = 34.54). Hkrati je prišlo do skoraj popolne odsotnosti imprintinga na ravni skupine HA (ΔAIC = 249.06), kot tudi do popolne odsotnosti imprintinga (ΔAIC = 385.42).
Slika #3: Ocenjevanje ujemanja modelov z raziskovalnimi podatki.
Vizualna ocena prileganja modela (3C и 3D) potrdili, da modeli, ki vsebujejo učinke vtisa na ozkih ravneh podtipov NA ali HA, najbolje ustrezajo podatkom, uporabljenim v študiji. Dejstvo, da modela, v katerem ni imprintinga, ni mogoče podpreti s podatki, nakazuje, da je imprinting kritično pomemben vidik razvoja imunosti pri odrasli populaciji v zvezi s podtipi sezonske gripe. Vendar pa imprinting deluje v zelo ozki specializaciji, torej deluje izključno na določen podtip, ne pa na celoten spekter podtipov gripe.
Tabela št. 2: ocena prileganja modelov raziskovalnim podatkom.
Po nadzoru demografske starostne porazdelitve je bilo ocenjeno s starostjo povezano tveganje največje pri otrocih in starejših odraslih, kar je skladno z kopičenjem imunskega spomina v otroštvu in oslabljeno imunsko funkcijo pri starejših odraslih (pri 3А prikazana je približna krivulja najboljšega modela). Ocene parametrov odtisa so bile manjše od ena, kar kaže na rahlo zmanjšanje relativnega tveganja (tabela 2). V najboljšem modelu je bilo ocenjeno relativno zmanjšanje tveganja zaradi imprintinga v otroštvu večje za H1N1 (0.34, 95 % IZ 0.29–0.42) kot za H3N2 (0.71, 95 % IZ 0.62–0.82).
Da bi preizkusili vpliv razvoja virusa na starostno porazdelitev tveganja okužbe, so raziskovalci iskali zmanjšanje deleža okužb med otroki v obdobjih, povezanih z antigenskimi spremembami, ko so bili sevi z visokim antigenskim odnašanjem učinkovitejši pri okužbi imunološko izkušenih odraslih.
Analiza podatkov je pokazala majhno negativno, a nepomembno povezavo med letnim povečanjem antigenske aktivnosti in deležem primerov H3N2, opaženih pri otrocih (4А).
Slika št. 4: vpliv evolucije virusa na starostni dejavnik tveganja za okužbo.
Vendar ni bilo ugotovljene jasne povezave med antigenskimi spremembami in deležem primerov, opaženih pri otrocih, starejših od 10 let, in pri odraslih. Če bi evolucija virusa igrala pomembno vlogo pri tej porazdelitvi, bi bil rezultat jasnejši dokaz o evolucijskem vplivu med odraslimi, ne le pri primerjavi odraslih in otrok, mlajših od 10 let.
Poleg tega, če je stopnja virusne evolucijske spremembe prevladujoča za razlike, značilne za podtip, v starostni porazdelitvi epidemije, potem ko podtipa H1N1 in H3N2 kažeta podobne stopnje letnega širjenja antigena, bi morala biti njihova starostna porazdelitev okužb videti bolj podobna.
Za podrobnejšo seznanitev z odtenki študije priporočam ogled .
Epilog
V tem delu so znanstveniki analizirali epidemiološke podatke o primerih okužbe s H1N1, H3N2 in H2N2. Analiza podatkov je pokazala jasno povezavo med imprintingom v otroštvu in tveganjem okužbe v odrasli dobi. Z drugimi besedami, če je bil otrok v 50-ih letih okužen, ko je krožil H1N1 in H3N2 ni bil prisoten, bo v odrasli dobi verjetnost, da se bo okužil s H3N2, veliko večja kot verjetnost, da se bo okužil s H1N1.
Glavna ugotovitev te študije je, da ni pomembno le, za kaj je človek v otroštvu trpel, ampak tudi v kakšnem zaporedju. Imunski spomin, ki se razvija vse življenje, aktivno »beleži« podatke o prvih virusnih okužbah, kar prispeva k učinkovitejšemu boju proti njim v odrasli dobi.
Znanstveniki upajo, da bo njihovo delo omogočilo boljše predvidevanje, katere starostne skupine so bolj dovzetne za učinke katerih podtipov gripe. To znanje lahko pomaga preprečiti širjenje epidemij, zlasti če je treba prebivalstvu razdeliti omejeno število cepiv.
Ta raziskava ni namenjena iskanju super zdravil za katero koli vrsto gripe, čeprav bi bilo to super. Usmerjen je k temu, kar je v tem trenutku veliko bolj resnično in pomembno – preprečevanju širjenja okužbe. Če se virusa ne moremo znebiti takoj, potem moramo imeti vsa možna orodja, da ga zajezimo. Eden najzvestejših zaveznikov vsake epidemije je malomaren odnos do nje tako s strani države nasploh kot vsakega posameznika posebej. Panika seveda ni potrebna, saj lahko le poslabša stvari, a previdnost nikoli ne škodi.
Hvala za branje, ostanite radovedni, pazite nase in na svoje ljubljene in imejte čudovit vikend! 🙂
Nekaj oglasov 🙂
Hvala, ker ste ostali z nami. So vam všeč naši članki? Želite videti več zanimivih vsebin? Podprite nas tako, da oddate naročilo ali priporočite prijateljem, , edinstven analog začetnih strežnikov, ki smo ga izumili za vas: (na voljo z RAID1 in RAID10, do 24 jeder in do 40 GB DDR4).
Dell R730xd dvakrat cenejši v podatkovnem centru Equinix Tier IV v Amsterdamu? Samo tukaj na Nizozemskem! Dell R420 - 2x E5-2430 2.2 Ghz 6C 128 GB DDR3 2x960 GB SSD 1 Gbps 100 TB - od 99 $! Preberite o
Vir: www.habr.com