Téměř každý z nás slyšel nebo četl zprávy o šířícím se koronaviru. Stejně jako u každého jiného onemocnění je v boji s novým virem důležitá včasná diagnostika. Ne všichni infikovaní lidé však vykazují stejný soubor příznaků a dokonce ani letištní skenery určené k detekci příznaků infekce ne vždy úspěšně identifikují pacienta mezi davem cestujících. Nabízí se otázka: proč se stejný virus projevuje u různých lidí odlišně? První odpovědí je přirozeně imunita. To však není jediný důležitý parametr, který ovlivňuje variabilitu příznaků a závažnost onemocnění. Vědci z University of California a Arizona (USA) zjistili, že síla rezistence vůči virům závisí nejen na tom, jakými podtypy chřipky se člověk po celý život vyskytoval, ale také na jejich sekvenci. Co přesně vědci zjistili, jaké metody byly při studii použity a jak může tato práce pomoci v boji s epidemiemi? Odpovědi na tyto otázky najdeme ve zprávě výzkumné skupiny. Jít.
Výzkumná základna
Jak víme, chřipka se u různých lidí projevuje různě. Kromě lidského faktoru (imunitní systém, užívání antivirotik, preventivní opatření atd.) je důležitým aspektem samotný virus, respektive jeho subtyp, kterým se konkrétní pacient nakazí. Každý podtyp má své vlastní charakteristiky, včetně toho, do jaké míry jsou ovlivněny různé demografické skupiny. Vědci poznamenávají, že viry H1N1 („prasečí chřipka“) a H3N2 (hongkongská chřipka), které se v současnosti staly nejrozšířenějšími, postihují lidi různého věku různě: H3N2 způsobuje nejzávažnější případy onemocnění u starších lidí, a je také připisován většině úmrtí; H1N1 je méně smrtelný, ale nejčastěji postihuje lidi středního věku a mladé lidi.
Tyto rozdíly mohou být způsobeny jak rozdílem v rychlosti vývoje samotných virů, tak rozdílem v imunitní imprinting* u dětí.
Imunitní imprinting* - jakási dlouhodobá paměť imunitního systému, vzniklá na základě prožitých virových útoků na organismus a jeho reakcí na ně.
V této studii vědci analyzovali epidemiologická data, aby určili, zda imprinting z dětství ovlivňuje epidemiologii sezónní chřipky, a pokud ano, zda působí primárně prostřednictvím homopodtyp* imunitní paměť nebo přes širší heterosubtyp* paměť.
Homosubtypická imunita* — infekce sezónními viry chřipky A podporuje rozvoj imunitní obrany proti specifickému podtypu viru.
Heterosubtypická imunita* — infekce sezónními viry chřipky A podporuje rozvoj imunitní obrany proti podkmenům, které s tímto virem nesouvisejí.
Jinými slovy, imunita dítěte a vše, co prožívá, zanechá na imunitním systému stopy na celý život. Předchozí studie ukázaly, že dospělí mají silnější imunitu proti typům virů, kterými byli infikováni jako děti. Nedávno se také ukázalo, že otiskování chrání před novými podtypy viru ptačí chřipky ze stejné fylogenetické skupiny hemaglutininu (hemaglutinin, HA), jako u první infekce v dětství.
Donedávna byla za hlavní způsob ochrany proti sezónní chřipce považována úzká zkřížená ochranná imunita specifická pro varianty jednoho subtypu HA. Existují však nové důkazy naznačující, že tvorba imunity může být ovlivněna také pamětí jiných chřipkových antigenů (například neuraminidázy, NA). Od roku 1918 byly u lidí identifikovány tři podtypy AN: H1, H2 a H3. Navíc H1 a H2 patří do fylogenetické skupiny 1 a H3 do skupiny 2.
Vzhledem k tomu, že imprinting s největší pravděpodobností způsobuje mnohočetné změny v imunitní paměti, lze předpokládat, že tyto změny mají určitou hierarchii.
Vědci poznamenávají, že od roku 1977 mezi populací sezónně kolují dva podtypy chřipky A – H1N1 a H3N2. Zároveň byly rozdíly v demografii infekce a v příznacích zcela zřejmé, ale špatně prozkoumané. Tyto rozdíly mohou být způsobeny specificky otiskem z dětství: starší lidé byli téměř jistě vystaveni H1N1 jako děti (v letech 1918 až 1975 to byl jediný podtyp cirkulující u lidí). V důsledku toho jsou tito lidé nyní lépe chráněni před moderními sezónními variantami viru tohoto podtypu. Podobně mezi mladými dospělými je nejvyšší pravděpodobnost otisku z dětství u novějšího H3N2 (obrázek č. 1), což je v souladu s relativně nízkým počtem klinicky hlášených případů H3N2 v této demografické skupině.
Obrázek č. 1: variantní modely závislosti imunity na imprintingu v dětství a faktoru virové evoluce.
Na druhou stranu mohou být tyto rozdíly spojeny s evolucí samotných virových subtypů. H3N2 se tedy projevuje rychleji driftování* jeho antigenní fenotyp než H1N1.
Antigenový drift* — změny v imunotvorných povrchových faktorech virů.
Z tohoto důvodu může být H3N2 lépe schopen uniknout již existující imunitě u imunologicky zkušených dospělých, zatímco H1N1 může být relativně omezený ve svých účincích pouze na imunologicky naivní děti.
Aby vědci otestovali všechny věrohodné hypotézy, analyzovali epidemiologická data vytvořením pravděpodobnostních funkcí pro každou variantu statistických modelů, které byly porovnány pomocí Akaike Information Criterion (AIC).
Byla také provedena dodatečná analýza hypotézy, ve které rozdíly nejsou způsobeny imprintingem ve vývoji virů.
Příprava na výzkum
Modelování hypotéz použilo data z Arizona Department of Health Services (ADHS) o 9510 1 celostátních sezónních případech H1N3 a H2N76. Přibližně XNUMX % hlášených případů bylo zaznamenáno v nemocnicích a laboratořích, zbývající případy byly v laboratořích nespecifikované. Je také známo, že přibližně polovina laboratorně diagnostikovaných případů byla natolik závažná, že vyústila v hospitalizaci.
Data použitá ve studii pokrývají 22leté období od chřipkové sezóny 1993-1994 do sezóny 2014-2015. Stojí za zmínku, že velikost vzorků se po pandemii v roce 2009 prudce zvýšila, takže toto období bylo ze vzorku vyloučeno (tabulka 1).
Tabulka č. 1: epidemiologická data od roku 1993 do roku 2015 o evidovaných případech virů H1N1 a H3N2.
Je také důležité vzít v úvahu, že od roku 2004 jsou komerční laboratoře ve Spojených státech povinny předávat všechna data týkající se virové infekce pacientů vládním zdravotnickým orgánům. Většina analyzovaných případů (9150/9451) se však vyskytla ze sezóny 2004–2005, poté, co pravidlo vstoupilo v platnost.
Ze všech 9510 případů bylo 58 vyloučeno, protože se jednalo o osoby s rokem narození před rokem 1918 (jejich imprintingový status nelze jednoznačně určit) a další 1 případ, protože byl špatně uveden rok narození. Do analytického modelu tak bylo zahrnuto 9541 případů.
V první fázi modelování byly stanoveny pravděpodobnosti imprintingu do virů H1N1, H2N2 nebo H3N2, specifické pro rok narození. Tyto pravděpodobnosti odrážejí vzorec expozice chřipce A u dětí a její prevalenci v jednotlivých letech.
Většina lidí narozených v letech 1918 až 1957 byla poprvé infikována podtypem H1N1. Lidé narození v letech 1957 až 1968 byli téměř všichni infikováni podtypem H2N2 (1А). A od roku 1968 byl dominantním podtypem viru H3N2, který se stal původcem infekce většiny lidí z mladé demografické skupiny.
Navzdory prevalenci H3N2 se H1N1 stále sezónně vyskytuje v populaci od roku 1977, což způsobuje otisk u části lidí narozených od poloviny 1970.1А).
Pokud otisk na úrovni podtypu AN formuje pravděpodobnost infekce během sezónní chřipky, pak expozice podtypům H1 nebo H3 AN v raném dětství by měla poskytnout celoživotní imunitu vůči novějším variantám stejného podtypu AN. Pokud imprintingová imunita působí ve větší míře proti určitým typům NA (neuraminidáza), pak celoživotní ochrana bude charakteristická pro N1 nebo N2 (1V).
Pokud je imprinting založen na širší NA, tzn. dochází k ochraně proti širšímu spektru podtypů, pak by jedinci otištění z H1 a H2 měli být chráněni před moderní sezónní H1N1. Lidé s potiskem H3 budou zároveň chráněni pouze před moderní sezónní H3N2 (1V).
Vědci poznamenávají, že kolinearita (zhruba řečeno paralelismus) předpovědí různých modelů imprintingu (1D-1I) bylo nevyhnutelné vzhledem k omezené rozmanitosti antigenních podtypů chřipky cirkulujících v populaci za poslední století.
Nejdůležitější roli v rozlišení mezi imprintingem na úrovni subtypu HA, subtypu NA nebo skupiny HA hrají lidé středního věku, kteří byli poprvé infikováni H2N2 (1V).
Každý z testovaných modelů používal lineární kombinaci infekce související s věkem (1Sa infekce související s rokem narození (1D-1F), abyste získali rozdělení případů H1N1 nebo H3N2 (1G - 1I).
Byly vytvořeny celkem 4 modely: nejjednodušší obsahoval pouze věkový faktor a složitější modely přidaly imprintingové faktory na úrovni subtypu HA, na úrovni subtypu NA nebo na úrovni skupiny HA.
Křivka věkového faktoru má podobu stupňovité funkce, ve které bylo relativní riziko infekce nastaveno na 1 ve věkové skupině 0–4. Kromě primární věkové skupiny to byly také: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66, 67–73, 74–80, 81+.
V modelech, které zahrnovaly efekty imprintingu, se předpokládalo, že podíl jedinců v každém roce narození s ochranným otiskem dětství je úměrný snížení rizika infekce.
Při modelování byl také zohledněn faktor virové evoluce. K tomu jsme použili data, která popisovala roční antigenní pokrok, který byl definován jako průměrná antigenní vzdálenost mezi kmeny konkrétní virové linie (H1N1 před rokem 2009, H1N1 po roce 2009 a H3N2). "Antigenní vzdálenost" mezi dvěma chřipkovými kmeny se používá jako indikátor podobnosti antigenního fenotypu a potenciální imunitní zkřížené ochrany.
Pro posouzení dopadu antigenní evoluce na epidemickou věkovou distribuci byly testovány změny v podílu případů u dětí během sezón, ve kterých došlo k silným antigenním změnám.
Pokud je úroveň antigenního driftu kritickým faktorem rizika infekce souvisejícího s věkem, pak by podíl případů pozorovaných u dětí měl být negativně spojen s každoročním progresí antigenu. Jinými slovy, kmeny, které neprošly významnými antigenními změnami z předchozí sezóny, by neměly být schopny uniknout již existující imunitě u imunologicky zkušených dospělých. Takové kmeny budou aktivnější mezi populacemi bez imunologických zkušeností, tedy mezi dětmi.
Výsledky výzkumu
Analýza údajů podle jednotlivých let ukázala, že sezónní H3N2 byla hlavní příčinou infekce u starší populace, zatímco H1N1 postihovala lidi středního věku a mladé lidi (obrázek č. 2).
Obrázek č. 2: Rozdělení chřipky H1N1 a H3N2 podle věku v různých časových obdobích.
Tento vzorec byl přítomen jak v datech před pandemií v roce 2009, tak po ní.
Data ukázala, že otiskování na úrovni subtypu NA převažuje nad otiskováním na úrovni subtypu HA (ΔAIC = 34.54). Současně byla téměř úplná absence otisku na úrovni skupiny HA (ΔAIC = 249.06), stejně jako úplná absence otisku (ΔAIC = 385.42).
Obrázek č. 3: Posouzení shody modelů s výzkumnými daty.
Vizuální posouzení vhodnosti modelu (3C и 3D) potvrdil, že modely obsahující imprintingové efekty na úzkých úrovních podtypů NA nebo HA nejlépe odpovídaly údajům použitým ve studii. Skutečnost, že model, ve kterém chybí imprinting, nemůže být podpořen daty, naznačuje, že imprinting je kriticky důležitým aspektem rozvoje imunity u dospělé populace ve vztahu k sezónním subtypům chřipky. Imprinting však funguje ve velmi úzké specializaci, to znamená, že působí výhradně na konkrétní subtyp, nikoli na celé spektrum chřipkových subtypů.
Tabulka č. 2: posouzení shody modelů s výzkumnými daty.
Po kontrole demografické věkové distribuce bylo odhadované riziko související s věkem nejvyšší u dětí a starších dospělých, což odpovídalo akumulaci imunitní paměti v dětství a oslabené imunitní funkci u starších dospělých (např. 3А je zobrazena přibližná křivka z nejlepšího modelu). Odhady parametrů imprintingu byly menší než jedna, což ukazuje na mírné snížení relativního rizika (tabulka 2). V nejlepším modelu bylo odhadované snížení relativního rizika z dětského imprintingu větší pro H1N1 (0.34, 95% CI 0.29–0.42) než pro H3N2 (0.71, 95% CI 0.62–0.82).
Pro testování vlivu virové evoluce na věkovou distribuci rizika infekce výzkumníci hledali pokles podílu infekcí mezi dětmi v obdobích spojených s antigenní změnou, kdy kmeny s vysokým antigenním driftem byly účinnější při infikování imunologicky zkušených dospělých.
Analýza dat ukázala malou negativní, ale nevýznamnou souvislost mezi ročním zvýšením antigenní aktivity a podílem případů H3N2 pozorovaných u dětí (4А).
Obrázek č. 4: Vliv evoluce viru na věkově podmíněný rizikový faktor infekce.
Nebyl však nalezen žádný jasný vztah mezi antigenními změnami a podílem případů pozorovaných u dětí starších 10 let au dospělých. Pokud by v této distribuci hrála hlavní roli virová evoluce, výsledkem by byl jasnější důkaz evolučního vlivu mezi dospělými, nejen při srovnání dospělých a dětí do 10 let.
Navíc, pokud je stupeň virové evoluční změny dominantní pro subtypově specifické rozdíly v epidemické věkové distribuci, pak když podtypy H1N1 a H3N2 vykazují podobnou míru ročního šíření antigenu, jejich věkové rozložení infekcí by se mělo jevit podobnější.
Pro podrobnější seznámení s nuancemi studie doporučuji nahlédnout .
Epilog
V této práci vědci analyzovali epidemiologická data o případech infekce H1N1, H3N2 a H2N2. Analýza dat ukázala jasný vztah mezi imprintingem v dětství a rizikem infekce v dospělosti. Jinými slovy, pokud bylo dítě ve věku 50 let infikováno v době, kdy cirkuloval H1N1 a H3N2 nebyl přítomen, pak v dospělosti bude pravděpodobnost nákazy H3N2 mnohem větší než pravděpodobnost, že se nakazí H1N1.
Hlavním závěrem této studie je, že je důležité nejen to, čím člověk v dětství trpěl, ale také v jakém pořadí. Imunitní paměť, která se vyvíjí po celý život, aktivně „zaznamenává“ data z prvních virových infekcí, což přispívá k účinnějšímu boji proti nim v dospělosti.
Vědci doufají, že jejich práce umožní lépe předvídat, které věkové skupiny jsou náchylnější k účinkům kterých podtypů chřipky. Tyto znalosti mohou pomoci zabránit šíření epidemií, zejména pokud je třeba distribuovat mezi obyvatelstvo omezené množství vakcín.
Tento výzkum není zaměřen na nalezení superléků na jakýkoli typ chřipky, i když by to bylo skvělé. Zaměřuje se na to, co je v současnosti mnohem reálnější a důležitější – na prevenci šíření infekce. Nemůžeme-li se viru zbavit okamžitě, musíme mít všechny možné nástroje, jak jej zadržet. Jedním z nejvěrnějších spojenců jakékoli epidemie je nedbalý přístup k ní jak ze strany státu obecně, tak ze strany každého člověka zvlášť. Panika samozřejmě není nutná, protože to může věci jen zhoršit, ale preventivní opatření nikdy neuškodí.
Díky za přečtení, buďte zvědaví, pečujte o sebe a své blízké a mějte krásný víkend, kluci! 🙂
Nějaké inzeráty 🙂
Děkujeme, že s námi zůstáváte. Líbí se vám naše články? Chcete vidět více zajímavého obsahu? Podpořte nás objednávkou nebo doporučením přátelům, , jedinečný analog serverů základní úrovně, který jsme pro vás vymysleli: (k dispozici s RAID1 a RAID10, až 24 jader a až 40 GB DDR4).
Dell R730xd 2krát levnější v datovém centru Equinix Tier IV v Amsterdamu? Pouze zde V Nizozemsku! Dell R420 – 2x E5-2430 2.2 GHz 6C 128 GB DDR3 2 x 960 GB SSD 1 Gb/s 100 TB – od 99 $! Číst o
Zdroj: www.habr.com