Beveik visi esame girdėję ar skaitę naujienas apie plintantį koronavirusą. Kaip ir bet kurios kitos ligos atveju, ankstyva diagnostika yra svarbi kovojant su nauju virusu. Tačiau ne visiems užsikrėtusiems žmonėms būdingi tokie patys simptomai, o net oro uosto skeneriai, skirti infekcijos požymiams aptikti, ne visada sėkmingai atpažįsta pacientą tarp daugybės keleivių. Kyla klausimas: kodėl tas pats virusas skirtingiems žmonėms pasireiškia skirtingai? Natūralu, kad pirmasis atsakymas yra imunitetas. Tačiau tai nėra vienintelis svarbus parametras, turintis įtakos simptomų įvairovei ir ligos sunkumui. Kalifornijos ir Arizonos universiteto (JAV) mokslininkai išsiaiškino, kad atsparumo virusams stiprumas priklauso ne tik nuo to, kokiais gripo potipiais žmogus sirgo visą gyvenimą, bet ir nuo jų sekos. Ką tiksliai išsiaiškino mokslininkai, kokius metodus taikė tyrime ir kaip šis darbas gali padėti kovojant su epidemijomis? Atsakymus į šiuos klausimus rasime tyrimo grupės pranešime. Eik.
Tyrimo pagrindas
Kaip žinome, skirtingiems žmonėms gripas pasireiškia skirtingai. Be žmogiškojo faktoriaus (imuninės sistemos, antivirusinių vaistų vartojimo, prevencinių priemonių ir kt.), svarbus aspektas yra pats virusas, tiksliau jo potipis, kuriuo užsikrečia konkretus pacientas. Kiekvienas potipis turi savo ypatybes, įskaitant tai, kiek įtakos turi skirtingos demografinės grupės. Mokslininkai pastebi, kad šiuo metu labiausiai paplitę H1N1 („kiaulių gripo“) ir H3N2 (Honkongo gripo) virusai įvairaus amžiaus žmones paveikia skirtingai: H3N2 sunkiausius ligos atvejus sukelia vyresnio amžiaus žmonėms, ir taip pat priskiriama daugumai mirčių; H1N1 yra mažiau mirtinas, bet dažniausiai paveikia vidutinio amžiaus žmones ir jaunus žmones.
Tokius skirtumus gali lemti ir pačių virusų evoliucijos greičio skirtumai, ir skirtumai imuninis įspaudas* vaikams.
Imunitetas* - savotiška ilgalaikė imuninės sistemos atmintis, susiformavusi remiantis patirtais virusų atakomis prieš organizmą ir jo reakcijomis į juos.
Šiame tyrime mokslininkai išanalizavo epidemiologinius duomenis, siekdami nustatyti, ar vaikystės įspaudas turi įtakos sezoninio gripo epidemiologijai ir, jei taip, ar jis pirmiausia veikia per homopotipinis* imuninė atmintis arba per platesnę heteropotipinis* atmintis.
Homosubtipinis imunitetas* — užsikrėtimas sezoninio gripo A virusais skatina imuninės gynybos nuo specifinio viruso potipio vystymąsi.
Heterosubtipinis imunitetas* — užsikrėtimas sezoninio gripo A virusais skatina imuninės gynybos nuo su šiuo virusu nesusijusių padermių susidarymą.
Kitaip tariant, vaiko imunitetas ir viskas, ką jis patiria, palieka pėdsaką imuninėje sistemoje visam gyvenimui. Ankstesni tyrimai parodė, kad suaugusieji turi stipresnį imunitetą nuo virusų, kuriais buvo užsikrėtę vaikystėje. Taip pat neseniai buvo įrodyta, kad įspaudimas apsaugo nuo naujų paukščių gripo viruso potipių, priklausančių tos pačios hemagliutinino filogenetinei grupei (hemagliutininas, HA), kaip ir pirmą kartą užsikrėtus vaikystėje.
Dar visai neseniai siauras kryžminis apsauginis imunitetas, būdingas vieno HA potipio variantams, buvo laikomas pagrindiniu apsaugos nuo sezoninio gripo būdu. Tačiau yra naujų įrodymų, kad imuniteto susidarymui įtakos gali turėti ir kitų gripo antigenų (pavyzdžiui, neuraminidazės, NA) atmintis. Nuo 1918 m. žmonėms buvo nustatyti trys AN potipiai: H1, H2 ir H3. Be to, H1 ir H2 priklauso 1 filogenetinei grupei, o H3 - 2 grupei.
Atsižvelgiant į tai, kad įspaudimas greičiausiai sukelia daugybę imuninės atminties pokyčių, galima daryti prielaidą, kad šie pokyčiai turi tam tikrą hierarchiją.
Mokslininkai pastebi, kad nuo 1977 m. tarp gyventojų sezoniškai plinta du A gripo potipiai – H1N1 ir H3N2. Tuo pačiu metu infekcijos demografijos ir simptomų skirtumai buvo gana akivaizdūs, tačiau mažai ištirti. Šiuos skirtumus gali lemti būtent vaikystės įspaudas: vyresni žmonės beveik neabejotinai buvo paveikti H1N1 vaikystėje (1918–1975 m. tai buvo vienintelis žmonių potipis). Vadinasi, šie žmonės dabar yra geriau apsaugoti nuo šiuolaikinių sezoninių šio potipio viruso variantų. Be to, tarp jaunų suaugusiųjų didžiausia tikimybė, kad vaikystėje atsiras naujesnis H3N2 (1 pav.), o tai atitinka santykinai mažą kliniškai užregistruotų H3N2 atvejų skaičių šioje demografinėje grupėje.
1 paveikslas: imuniteto priklausomybės nuo įspaudimo vaikystėje ir viruso evoliucijos faktoriaus variantų modeliai.
Kita vertus, šie skirtumai gali būti susiję su pačių viruso potipių raida. Taigi, H3N2 demonstruoja greičiau dreifuojantis* jo antigeninis fenotipas nei H1N1.
Antigeno dreifas* — imuninę sistemą formuojančių virusų paviršiaus faktorių pokyčiai.
Dėl šios priežasties H3N2 gali geriau išvengti imuniteto imunologiškai patyrusiems suaugusiems, tuo tarpu H1N1 poveikis gali būti santykinai ribotas tik imunologiškai nesergusiems vaikams.
Norėdami patikrinti visas tikėtinas hipotezes, mokslininkai išanalizavo epidemiologinius duomenis, sukurdami kiekvieno statistinio modelio varianto tikimybės funkcijas, kurios buvo palygintos naudojant Akaike informacijos kriterijų (AIC).
Taip pat buvo atlikta papildoma hipotezės analizė, pagal kurią skirtumai nėra susiję su virusų evoliucijos įspaudais.
Pasirengimas moksliniams tyrimams
Modeliuojant hipotezę buvo naudojami Arizonos sveikatos paslaugų departamento (ADHS) duomenys apie 9510 1 sezoninių H1N3 ir H2N76 atvejų visoje valstijoje. Maždaug XNUMX% užregistruotų atvejų buvo užfiksuoti ligoninėse ir laboratorijose, likę atvejai buvo nepatikslinti laboratorijose. Taip pat žinoma, kad maždaug pusė laboratoriškai diagnozuotų atvejų buvo pakankamai rimti, kad būtų hospitalizuoti.
Tyrime naudojami duomenys apima 22 metų laikotarpį nuo 1993–1994 metų gripo sezono iki 2014–2015 metų sezono. Verta paminėti, kad imties dydis labai padidėjo po 2009 m. pandemijos, todėl šis laikotarpis nebuvo įtrauktas į imtį (1 lentelė).
Lentelė Nr. 1: 1993–2015 m. epidemiologiniai duomenys apie užregistruotus H1N1 ir H3N2 virusų atvejus.
Taip pat svarbu atsižvelgti į tai, kad nuo 2004 m. JAV komercinės laboratorijos privalo perduoti visus duomenis apie pacientų virusinę infekciją vyriausybinėms sveikatos priežiūros institucijoms. Tačiau dauguma analizuotų atvejų (9150/9451) įvyko nuo 2004–2005 m. sezono, įsigaliojus taisyklei.
Iš visų 9510 atvejų 58 buvo atmesti, nes tai buvo žmonės, kurių gimimo metai buvo anksčiau nei 1918 m. (neįmanoma aiškiai nustatyti jų įspaudo statuso), o dar 1 atvejis, nes buvo neteisingai nurodyti gimimo metai. Taigi į analizės modelį buvo įtrauktas 9541 atvejis.
Pirmajame modeliavimo etape buvo nustatytos H1N1, H2N2 ar H3N2 virusų įspaudimo tikimybės, būdingos gimimo metams. Šios tikimybės atspindi vaikų A gripo poveikio modelį ir jo paplitimą kiekvienais metais.
Dauguma žmonių, gimusių tarp 1918–1957 m. pandemijų, pirmą kartą buvo užsikrėtę H1N1 potipį. Žmonės, gimę tarp 1957 ir 1968 m. pandemijų, beveik visi buvo užsikrėtę H2N2 potipiu.1А). O nuo 1968 m. dominuojantis viruso potipis buvo H3N2, kuris tapo daugumos jaunos demografinės grupės žmonių užsikrėtimo priežastimi.
Nepaisant H3N2 paplitimo, H1N1 vis dar sezoniškai cirkuliuoja tarp gyventojų nuo 1977 m., todėl dalis žmonių, gimusių nuo aštuntojo dešimtmečio vidurio, atsiranda įspaudų.1А).
Jei įspaudimas AN potipio lygiu formuoja infekcijos tikimybę sezoninio gripo metu, H1 arba H3 AN potipių poveikis ankstyvoje vaikystėje turėtų užtikrinti visą gyvenimą trunkantį imunitetą naujesniems to paties AN potipio variantams. Jei įspaudimo imunitetas labiau veikia prieš tam tikrus NA tipus (neuraminidazę), tai visą gyvenimą trunkanti apsauga bus būdinga N1 arba N2 (1V).
Jeigu įspaudimas remiasi platesne NA, t.y. atsiranda apsauga nuo įvairesnių potipių, tada asmenys, įspausti iš H1 ir H2, turėtų būti apsaugoti nuo šiuolaikinio sezoninio H1N1. Tuo pačiu metu žmonės, turintys įspaudą H3, bus apsaugoti tik nuo šiuolaikinio sezoninio H3N2 (1V).
Mokslininkai pastebi, kad įvairių įspaudų modelių prognozių kolineariškumas (grubiai tariant, paralelizmas)1D-1I) buvo neišvengiama, atsižvelgiant į ribotą gripo antigenų potipių, cirkuliavusių populiacijoje per pastarąjį šimtmetį, įvairovę.
Svarbiausią vaidmenį skiriant įspaudą HA potipio, NA potipio ar HA grupės lygiu atlieka vidutinio amžiaus žmonės, kurie pirmą kartą užsikrėtė H2N2 (1V).
Kiekvienas iš išbandytų modelių naudojo linijinį su amžiumi susijusių infekcijų derinį (1S) ir infekcija, susijusi su gimimo metais (1D-1F), gauti H1N1 arba H3N2 atvejų pasiskirstymą (1G - 1I).
Iš viso buvo sukurti 4 modeliai: paprasčiausias turėjo tik amžiaus faktorių, o sudėtingesni modeliai pridėjo įspaudimo faktorių HA potipio lygiu, NA potipio lygiu arba HA grupės lygiu.
Amžiaus faktoriaus kreivė turi žingsninės funkcijos formą, kurioje santykinė užsikrėtimo rizika buvo nustatyta 1 0–4 metų amžiaus grupėje. Be pradinės amžiaus grupės, dar buvo: 5–10, 11–17, 18–24, 25–31, 32–38, 39–45, 46–52, 53–59, 60–66 m. 67–73, 74–80, 81+.
Modeliuose, kuriuose buvo įspaudimo efektai, buvo manoma, kad asmenų, turinčių apsauginį vaikystės įspaudą, dalis kiekvienais gimimo metais yra proporcinga infekcijos rizikos sumažėjimui.
Modeliuojant taip pat buvo atsižvelgta į viruso evoliucijos veiksnį. Norėdami tai padaryti, naudojome duomenis, apibūdinančius metinę antigenų pažangą, kuri buvo apibrėžta kaip vidutinis antigeninis atstumas tarp tam tikros virusinės kilmės padermių (H1N1 iki 2009 m., H1N1 po 2009 m. ir H3N2). „Antigeninis atstumas“ tarp dviejų gripo padermių naudojamas kaip antigeninio fenotipo panašumo ir galimos imuninės kryžminės apsaugos rodiklis.
Siekiant įvertinti antigenų evoliucijos įtaką epidemijos pasiskirstymui pagal amžių, vaikų atvejų proporcijos pokyčiai buvo tiriami sezonais, kai pasireiškė stiprūs antigeniniai pokyčiai.
Jei antigeno dreifo lygis yra esminis su amžiumi susijusios infekcijos rizikos veiksnys, vaikų atvejų dalis turėtų būti neigiamai susijusi su kasmetine antigeno pažanga. Kitaip tariant, padermės, kurios nepatyrė reikšmingų antigeninių pokyčių, palyginti su ankstesniu sezonu, turėtų nepajėgti išvengti jau esamo imuniteto imunologiškai patyrusiems suaugusiems. Tokios padermės bus aktyvesnės tarp gyventojų, neturinčių imunologinės patirties, tai yra tarp vaikų.
Tyrimo rezultatai
Duomenų analizė pagal metus parodė, kad sezoninis H3N2 buvo pagrindinė vyresnio amžiaus žmonių infekcijos priežastis, o H1N1 paveikė vidutinio amžiaus ir jaunus žmones (2 pav.).
Paveikslėlis Nr. 2: H1N1 ir H3N2 gripo pasiskirstymas pagal amžių skirtingais laikotarpiais.
Šis modelis buvo pateiktas tiek prieš 2009 m. pandemiją, tiek po jos pateiktuose duomenyse.
Duomenys parodė, kad įspaudimas NA potipio lygmeniu vyrauja prieš įspaudimą HA potipio lygiu (ΔAIC = 34.54). Tuo pačiu metu beveik visiškai nebuvo įspaudų HA grupės lygiu (ΔAIC = 249.06, 385.42), taip pat visiškai nebuvo įspaudų (ΔAIC = XNUMX, XNUMX).
3 paveikslas: modelių atitikimo tyrimo duomenims įvertinimas.
Vizualus modelio tinkamumo įvertinimas (3C и 3D) patvirtino, kad modeliai, turintys įspaudimo poveikį siauruose NA arba HA potipių lygiuose, geriausiai atitiko tyrime naudojamus duomenis. Faktas, kad modelis, kuriame nėra įspaudų, negali būti paremtas duomenimis, rodo, kad įspaudimas yra labai svarbus suaugusiųjų gyventojų imuniteto vystymosi aspektas, susijęs su sezoninio gripo potipiais. Tačiau įspaudas veikia labai siauroje specializacijoje, tai yra, jis veikia tik tam tikrą potipią, o ne visą gripo potipių spektrą.
Lentelė Nr. 2: modelių atitikimo tyrimo duomenims įvertinimas.
Kontroliavus demografinį pasiskirstymą pagal amžių, apskaičiuota su amžiumi susijusi rizika buvo didžiausia vaikams ir vyresniems suaugusiems, o tai atitinka imuninės atminties kaupimąsi vaikystėje ir susilpnėjusią imuninę funkciją vyresnio amžiaus žmonėms (žr. 3А parodyta apytikslė geriausio modelio kreivė). Įspaudimo parametrų įverčiai buvo mažesni nei vienas, o tai rodo, kad santykinė rizika šiek tiek sumažėjo (2 lentelė). Geriausiame modelyje apskaičiuotas santykinės rizikos sumažėjimas dėl vaikystės įspaudimo buvo didesnis H1N1 (0.34, 95 % PI 0.29–0.42) nei H3N2 (0.71, 95 % PI 0.62–0.82).
Norėdami patikrinti viruso evoliucijos įtaką infekcijų rizikos pasiskirstymui pagal amžių, mokslininkai ieškojo infekcijų skaičiaus sumažėjimo tarp vaikų tais laikotarpiais, susijusiais su antigenų pokyčiais, kai padermės, turinčios didelį antigenų dreifą, buvo veiksmingesnės užkrėsti imunologiškai patyrusius suaugusiuosius.
Duomenų analizė parodė nedidelį neigiamą, bet nereikšmingą ryšį tarp metinio antigeninio aktyvumo padidėjimo ir H3N2 atvejų, stebimų vaikams, proporcijos.4А).
Vaizdas Nr. 4: viruso evoliucijos įtaka su amžiumi susijusiam infekcijos rizikos veiksniui.
Tačiau aiškaus ryšio tarp antigeninių pokyčių ir vyresnių nei 10 metų vaikų bei suaugusiųjų atvejų dalies nenustatyta. Jei viruso evoliucija vaidintų svarbų vaidmenį šiame pasiskirstyme, rezultatas būtų aiškesnis suaugusiųjų evoliucinės įtakos įrodymas, ne tik lyginant suaugusiuosius ir vaikus iki 10 metų amžiaus.
Be to, jei viruso evoliucinių pokyčių laipsnis yra dominuojantis potipiams būdingiems epidemijos amžiaus pasiskirstymo skirtumams, tada, kai H1N1 ir H3N2 potipiai rodo panašų metinio antigeno plitimo greitį, jų infekcijų pasiskirstymas pagal amžių turėtų atrodyti panašesnis.
Išsamiau susipažinti su tyrimo niuansais rekomenduoju pažiūrėti .
Epilogas
Šiame darbe mokslininkai išanalizavo epidemiologinius duomenis apie užsikrėtimo H1N1, H3N2 ir H2N2 atvejus. Duomenų analizė parodė aiškų ryšį tarp įspaudimo vaikystėje ir infekcijos rizikos suaugusiame amžiuje. Kitaip tariant, jei 50-ies metų vaikas buvo užsikrėtęs, kai H1N1 cirkuliavo, o H3N2 nebuvo, tada suaugus tikimybė užsikrėsti H3N2 bus daug didesnė nei tikimybė užsikrėsti H1N1.
Pagrindinė šio tyrimo išvada – svarbu ne tik tai, nuo ko žmogus kentėjo vaikystėje, bet ir kokia seka. Imuninė atmintis, kuri vystosi visą gyvenimą, aktyviai „fiksuoja“ pirmųjų virusinių infekcijų duomenis, o tai padeda efektyviau kovoti su jais suaugus.
Mokslininkai tikisi, kad jų darbas leis geriau numatyti, kurios amžiaus grupės yra jautresnės kokių gripo potipių poveikiui. Šios žinios gali padėti užkirsti kelią epidemijų plitimui, ypač jei gyventojams reikia išdalyti ribotą skaičių vakcinų.
Šiuo tyrimu nesiekiama rasti super vaistų nuo bet kokio tipo gripo, nors tai būtų puiku. Juo siekiama to, kas šiuo metu daug tikresnė ir svarbiau – užkirsti kelią infekcijos plitimui. Jei negalime iš karto atsikratyti viruso, turime turėti visas įmanomas priemones jam suvaldyti. Vienas ištikimiausių bet kokios epidemijos sąjungininkų yra neatsargus požiūris į ją tiek iš valstybės apskritai, tiek iš kiekvieno žmogaus konkrečiai. Panika, žinoma, nėra būtina, nes tai gali tik pabloginti situaciją, tačiau atsargumo priemonės niekada nepakenks.
Ačiū, kad skaitėte, būkite smalsūs, rūpinkitės savimi ir savo artimaisiais ir gero savaitgalio, vaikinai! 🙂
Kai kurie skelbimai 🙂
Dėkojame, kad likote su mumis. Ar jums patinka mūsų straipsniai? Norite pamatyti įdomesnio turinio? Palaikykite mus pateikdami užsakymą ar rekomenduodami draugams, , unikalus pradinio lygio serverių analogas, kurį mes sugalvojome jums: (galima su RAID1 ir RAID10, iki 24 branduolių ir iki 40 GB DDR4).
„Dell R730xd“ 2 kartus pigiau „Equinix Tier IV“ duomenų centre Amsterdame? Tik čia Olandijoje! „Dell R420“ – 2 x E5-2430 2.2 GHz 6C 128 GB DDR3 2 x 960 GB SSD 1 Gbps 100 TB – nuo 99 USD! Skaityti apie
Šaltinis: www.habr.com